老年患者心房颤动的抗凝治疗

董敏 邹彤 杨杰孚



·综述·

老年患者心房颤动的抗凝治疗

董敏 邹彤 杨杰孚

心房颤动； 老年； 卒中

1 心房颤动流行病学

心房颤动(房颤)是临床上常见的心律失常之一，发生率随年龄增长而上升，在老年患者中发生比例更高，75岁以上患者发生率可高达10%[1]。据统计，美国约有230万房颤患者，大多数患者年龄在65岁以上[2]；欧洲有超过600万的房颤患者，80岁以上患者比例为9%[3]。我国80岁以上人群，房颤的患病率为7.5%[4]，且数量仍在日益增加。 有研究发现，年龄是房颤患者发生卒中的重要危险因素，同时是房颤患者抗凝后出血的危险因素[5]。 老年患者由于基础状态较差，多脏器功能低下，多病共存，存在多重用药，其管理有别于一般房颤患者。基于以上原因及相关伦理问题，目前尚未有专门针对老年房颤患者的大规模前瞻性研究，而且很多相关研究均未把75岁以上老年患者纳入研究范围。因此，临床上缺乏老年房颤患者进行抗凝治疗的有效性及安全性的大规模循证医学证据，国内外亦无老年房颤患者的相关指南推荐。因而为老年房颤患者实施抗凝治疗，最大的挑战在于没有指南和共识明确指导的前提下，需要兼顾多种合并症与伴发病，在有效预防卒中的同时，尽可能减少出血事件。本文整理了近年来有关房颤的指南更新和涉及老年房颤患者的相关临床研究，为目前老年患者的抗凝治疗提供一些参考和借鉴。

2 老年房颤患者抗凝治疗的现状及重要性

2.1 老年房颤患者抗凝治疗的重要性

房颤的主要危害是缺血性卒中带来的高致死率和致残率，抗凝是预防卒中最有效的治疗方式，可降低64%的卒中风险[6]。不同类型房颤所致血栓栓塞(包括卒中)的风险不同。非瓣膜病房颤患者中，每年缺血性卒中的发生率约为5%，是非房颤患者的2～7倍，且近半数房颤导致的卒中人群年龄在75岁以上[7]。非瓣膜病房颤是指无风湿性二尖瓣狭窄、机械或生物人工心脏瓣膜、二尖瓣修复术的房颤。瓣膜病房颤患者的卒中发生率明显高于非瓣膜病房颤患者[8]。

我国房颤患者的卒中发生率也明显高于非房颤患者(13.0%比2.3%，P<0.001)[4]，80岁以上房颤患者卒中发生率可高达32.8%[9]，这与Framingham[10]研究结果相似。未出现卒中的房颤患者亦具有较高的卒中风险，超过半数患者CHADS2评分≥2分，超过3/4的患者CHA2DS2-VASc评分≥2分[11]。

荟萃分析结果显示，应用华法林进行有效的抗凝治疗[维持国际标准化比值(INR)2～3]与安慰剂相比，卒中风险降低64%；而与抗血小板药物相比，卒中风险降低38%[6]。BAFTA研究也支持老年房颤患者能从抗凝治疗中获益，而且获益大于年轻患者[12-13]。Singer等[14]还报道了应用口服抗凝药物(OAC)的临床净获益是随年龄增长而增加的，尤其对于85岁以上的高龄患者净获益是最大的。Friberg等[15]发现房颤患者抗凝后颅内出血的风险虽然增加，但华法林的应用仍获益。上述研究均表明，老年房颤患者应用华法林预防卒中的净获益是存在的，即便这部分人群的出血风险增加。因此，2010年欧洲房颤指南首次将抗凝治疗放在房颤治疗的首位，预防血栓栓塞成为房颤治疗管理的重点[16]。目前，指南推荐中高危房颤患者应接受抗凝治疗以降低血栓栓塞事件[17]。

2.2 我国老年房颤抗凝治疗的现状

我国房颤抗凝治疗的现状不容乐观，卒中高危患者抗凝治疗率低，有68.3%～71.7%高危房颤患者未接受抗凝治疗[11]。尤其是在老年患者中，由于对出血并发症、多种合并症、多重合并用药及肝肾功能的顾忌，规范化抗凝药物使用的比例更低，这种抗凝治疗的不充分也是我国房颤患者发生卒中风险较高的一个重要原因。

2.3 卒中风险评分及出血风险评分系统

非瓣膜病房颤患者发生卒中的风险与其基线特征密切相关，而与房颤类型无关。临床上常用CHADS2[慢性心力衰竭、高血压病、年龄≥75岁、糖尿病各1分，有卒中或短暂性脑缺血发作(TIA)病史的为2分，满分6分]或CHA2DS2-VASc (慢性心力衰竭、高血压病、糖尿病、血管疾病、女性各1分，卒中或TIA病史2分，年龄65～74岁1分，年龄≥75岁2分，满分共9分)评分系统进行评估。CHA2DS2-VASc评分系统与CHADS2评分相比，更能筛选出需要抗凝的中高危患者。2016年欧洲心脏病学会(ESC)房颤管理指南建议，所有房颤患者均应采用CHA2DS2-VASc评分系统进行卒中风险评估并进行危险分层，对评分≥1分的男性房颤患者和≥2分的女性房颤患者推荐OAC治疗，可选用华法林或新型口服抗凝药物(NOAC)；评分为0分者无需抗凝及抗血小板治疗。对于瓣膜病房颤患者，推荐华法林进行抗凝治疗(维持INR 2～3或2.5～3.5，根据瓣膜类型和位置做出选择)[17]。

此外，其他预示卒中风险升高的因素还包括：使用华法林后INR值的波动大、维持INR在治疗窗内的时间(TTR)较短、曾经有出血或贫血、过量饮酒、治疗依从性差、慢性肾病、高敏肌钙蛋白升高、N末端B型脑钠肽前体升高[17]。上述因素在老年患者中更常见，因此，老年患者的卒中风险更高。

对于服用OAC的患者，有多个评分系统可以评价出血风险。目前较为常用的是HAS-BLED评分系统[高血压病、肝功能/肾功能异常各计1分，卒中、出血病史或出血倾向、INR不稳定、老年(>65岁)、合用药物/乙醇各计1分]，其与CHA2DS2-VASc评分系统有共同的危险因素如年龄、卒中史。因此，老年是房颤患者出现缺血性卒中及出血的重要预示因子。但是，年龄及高出血评分并不是应用OAC的禁忌证。对于上述出血风险增高的患者，我们应当积极识别并纠正能纠正的危险因素，以减少出血风险。

2.4 卒中预防的抗栓策略选择

循证医学证据显示，抗血小板治疗对预防卒中的效果非常有限，而应用OAC如华法林在预防卒中、系统性栓塞、心肌梗死及血管性死亡方面，优于阿司匹林和(或)氯吡格雷双联抗血小板治疗[18]。服用华法林期间能够维持INR TTR越长，获益将更大。此外，双联抗血小板治疗的出血风险与OAC相似[19]。因此，房颤患者的卒中预防推荐抗凝治疗，而不推荐抗血小板治疗。

3 房颤抗凝治疗的药物分类及老年患者的推荐剂量

目前，临床上使用的抗凝药物分为以下几类：(1)普通肝素；(2)低分子肝素；(3)维生素K拮抗剂(VKA)：华法林；(4)NOAC：如利伐沙班、依度沙班、阿哌沙班、达比加群。

3.1 普通肝素与低分子肝素

肝素通过与抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)结合，催化灭活凝血因子Ⅱa、Ⅹa、Ⅸa、Ⅺa、Ⅻa而发挥抗凝作用，其剂量调整主要通过监测活化部分凝血活酶时间(APTT)或活化凝血时间(ACT)来实现，皮下、肌内及静脉注射均吸收良好。由于其半衰期短，个体剂量差异较大，除了出血并发症外，还可引起过敏、免疫介导的血小板减少症(HIT)及骨质疏松[20]。目前，临床上已经较少使用肝素作为房颤患者的抗凝治疗。

低分子肝素是由普通肝素分离或裂解后得到的一些片段，其仍与ATⅢ结合，选择性地抑制Ⅹa活性，而对Ⅱa和其他凝血因子作用较弱；还可作用于血管壁，使其释放具有抗栓作用的内源性氨基多糖；另可刺激血管内皮细胞释放纤溶酶原激活物，溶解微血栓，抑制血栓扩大和促进血栓再通。临床上常用的低分子肝素(达肝素、那屈肝素、依诺肝素)。由于其为注射剂型，较华法林起效快、半衰期较普通肝素稍长(约为4 h)，目前在房颤患者中主要用于华法林启动和终止时的桥接治疗、房颤复律前后的抗凝治疗以及并发脑栓塞时的急性期抗凝治疗，且为短期治疗。

3.2 华法林

华法林是一种香豆素类抗凝药，其在体内抑制维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的γ-羧基化，也抑制抗凝蛋白C和S的作用。小规模临床研究证实，老年房颤患者可以从抗凝治疗中获益[12-14]。目前，各国指南对老年房颤患者应用华法林抗凝强度的推荐不是很统一。2014年美国心脏协会房颤指南建议，年龄≥75岁患者INR靶目标值设定为1.6～2.5[21]，而ESC房颤管理指南不建议将老年患者的抗凝强度调整为INR<2.0[17]。日本房颤指南建议INR维持在2.0～3.0，与ESC指南基本一致，但年龄≥70岁患者建议INR为1.6～2.6[22]。由于缺乏循证医学证据，中国人群服用华法林的抗凝强度一直参考欧美国家建议。2011年《老年人心房颤动诊治中国专家建议》中提到：年龄<75岁的老年房颤患者，INR维持在2.0～3.0；年龄≥75岁者INR维持在1.6～2.5[23]。由于中国患者出血性卒中的比例较高，而且亚裔人群服用华法林后颅内出血风险较白种人增加，国内大多数学者倾向于对老年房颤患者采用低强度抗凝，即INR维持1.6～2.5为宜[24]。

华法林的剂量效应关系复杂，在不同种族、年龄及基因差别上存在不均一性，且治疗窗较窄，与很多的食物、药物间均存在相互作用，需频繁取血监测调整剂量。即使按时监测INR并调整剂量,其TTR也很难超过整个疗程的65%[25]。随访研究发现，接受华法林治疗的患者很多都无法坚持长期应用，约有1/3的患者在30个月后中断华法林治疗[26]。华法林的有效性及安全性取决于抗凝强度的稳定性和合理性，其虽是有效的抗凝药物，应用却因各种原因而受到限制。因此，临床上亟待安全、有效、方便的NOAC简化老年房颤患者的抗凝策略。

3.3 NOAC

目前，临床上NOAC有Ⅹa因子抑制药，如利伐沙班、依度沙班、阿哌沙班和直接凝血酶(Ⅱa因子)抑制药如达比加群。

利伐沙班对游离型、结合型Ⅹa因子及凝血酶原复合物均有较强的抑制作用。ROCKET-AF研究的亚组分析提示，≥75岁的高龄房颤患者使用利伐沙班较华法林有更好的疗效及安全性[27]。

有关依度沙班的ENGAGE AF-TIMI48研究[28]是迄今最大的一项房颤一级预防研究，共纳入21 105例患者，结果表明依度沙班大剂量组(60 mg/d)在预防卒中和出血风险上均优于华法林，而小剂量组(30 mg/d)预防栓塞事件上与华法林相当，出血风险仍优于华法林。

ARISTOTLE研究[29]是阿哌沙班与华法林一项多中心、随机对照试验，结果显示阿哌沙班在预防卒中和体循环栓塞方面更有效，且出血发生率及全因死亡率更低。亚组分析显示，年龄65～75岁以及≥75岁的房颤患者中，阿哌沙班组的年事件发生率明显低于华法林组。因此，阿哌沙班可作为老年房颤患者的另一抗凝选择。AVERROES研究[30]同样表明，年龄≥75岁房颤患者应用阿哌沙班，较阿司匹林更能显著降低卒中和体循环栓塞的发生，且不增加出血风险 。

达比加群酯是直接凝血酶(Ⅱa因子)抑制药，其作为一种前体药物，口服后在体内经非特异性酯酶转化为活性代谢产物——达比加群，特异性地与凝血酶结合，阻断纤维蛋白原转化为纤维蛋白，从而阻断凝血瀑布反应的最后步骤而发挥抗凝作用。RELY研究[31]经年龄分层后的亚组分析结果表明，老年房颤患者(>75岁)应用达比加群酯150 mg、每日2次的出血风险稍高于华法林，主要为消化道出血，可能与达比加群酯对老年人局部胃肠道黏膜的作用有关。而达比加群酯低剂量组(110 mg、每日2次)疗效等同于华法林，出血风险较华法林更低[32]。因此，老年患者建议选择达比加群酯低剂量组抗凝。

NOAC为老年房颤患抗凝者提供了新的选择，其无需频繁监测凝血功能，起效快，半衰期短，可固定剂量使用，比较适合那些新诊断房颤而未用过华法林、出血风险高、高危因素多或对华法林使用有禁忌的患者。因此，目前指南推荐NOAC可用于大多数非瓣膜病房颤患者的抗凝治疗，并被作为Ia类推荐[17]。由于缺乏头对头的对照研究，难以评价几种NOAC的疗效及安全性孰优孰劣。此外，NOAC经过肾代谢清除，而老年患者大多存在肾功能减退，因此需要根据年龄及肾功能水平相应调整剂量(表1)。

在安全性方面，NOAC主要不良事件是出血，但其引起颅内出血和出血性卒中的风险均低于华法林[23-25]。除了出血以外的其他不良事件[包括眩晕、乏力、呼吸困难、咳嗽、胸背痛、消化不良、转氨酶和(或)胆红素升高、腹泻、关节痛、泌尿系统感染、上呼吸道感染等]的发生率与华法林相近[36]，唯有达比加群酯的消化道不良反应较华法林略高 (11.3%～11.8%比5.8%，P<0.01)[32]。

此外，应用NOAC时还需注意以下几点：(1)根据年龄、体重、肾功能及危险因素相应调整剂量，肝功能评级为Child-Pugh B或C级以及严重肾功能不全(肌酐清除率 <15 ml/min)患者，NOAC应视为禁忌。(2)出血评分为高危的房颤患者(HAS-BLED评分≥3分)不是抗凝的禁忌证，应选用出血风险最低的抗凝药物及剂量，如达比加群酯110 mg、每日2次或阿哌沙班5 mg、每日2次；如果使用华法林，应将INR控制在2.0～2.5。(3)由于NOAC半衰期短，漏服1次可能导致血药浓度波动，从而引发血栓事件等严重后果。因此，NOAC在老年患者中使用时，可通过设置闹钟提醒、使用分药盒等方式提高其依从性。对于依从性较差的房颤患者，建议选用一天一次给药的利伐沙班。由于目前NOAC的特异性拮抗剂仍在Ⅲ期临床试验阶段，一旦出现致命性大出血，需采用其他办法积极救治。因此，NOAC的远期疗效及安全性仍有待大规模的临床试验进一步评价。

4 老年房颤患者合并其他疾病的抗凝策略

老年房颤患者有其独特的疾病特点，常合并其他多种疾病，包括高血压病、糖尿病、冠心病、心功能不全、慢性肾病(CKD)、消化道疾病、脑血管病、血栓栓塞、外周血管疾病、痴呆、容易跌倒、贫血及认知功能障碍。与房颤引起的症状相比，这些疾病状态对患者的生活质量影响更大，而且也影响OAC使用的决策及安全性。有研究显示，80岁以上的高龄房颤患者与80岁以下的患者相比，有更高的卒中风险和出血评分，但其抗凝治疗的比例却比年轻患者低，而且，抗凝的质量也不如年轻患者[37]。因此，老年房颤患者合并其他疾病的抗凝策略仍值得仔细探讨。

表1 不同NOAC的作用机制、药动学及剂量推荐

注：CrCl，肌酐清除率；NOAC,新型口服抗凝药物

4.1 合并冠心病的抗栓策略

2014年美国房颤管理指南中提到，房颤患者中超过60%同时合并冠心病[21]。根据国内GARFIELD研究[11]，我国房颤患者合并冠心病的比例为32.4%。而冠心病患者中又有19%伴发房颤，其中老年(年龄>65岁)、病程长、既往有心肌梗死病史或伴发心力衰竭的患者房颤发生率更高[38]。急性冠状动脉综合征(ACS)患者新发房颤风险为2.3%～37.0%[39]。冠心病患者一旦合并房颤，CHA2DS2-VASc评分在2分以上的高危患者比例明显增加，其卒中风险进一步升高。APEX-AMI及ACTION等多项研究提示，不同类型冠心病患者(无论是心绞痛、急性心肌梗死还是支架置入术后)若合并房颤，其卒中、大出血及死亡的发生率明显升高，揭示了房颤是冠心病患者出现死亡、卒中等不良事件的独立预测因子[38,40]。

大多数冠心病患者在置入药物洗脱支架(DES)后6个月至1 年内需服用双联抗血小板药物预防支架内血栓[41]，但抗血小板药物预防卒中的疗效弱于OAC，而单纯应用OAC亦不能减少支架内血栓的发生。因此，房颤合并冠心病患者需联合应用OAC与抗血小板药物加强抗栓疗效，以减少卒中和冠状动脉事件发生风险，但这样也增加了大出血的风险。尤其在老年患者中，卒中、冠状动脉事件发生风险和出血风险均很高，这给抗栓方案的选择带来了新的挑战。近几年来，世界各国纷纷进行了多项研究比较双联抗栓治疗(OAC加单药抗血小板)与三联抗栓治疗(OAC加双联抗血小板)的疗效及安全性，以探讨适合老年房颤合并冠心病患者的最佳抗栓策略。荟萃分析结果显示，三联抗栓治疗较双联抗栓治疗可显著降低卒中风险，而两者在降低心肌梗死风险方面的疗效相当，并且三联抗栓治疗由于增加大出血风险而抵消了降低卒中风险带来的获益，最后的净获益与双联抗栓治疗相当[42]。近些年来，NOAC在冠心病中应用的研究也层出不穷。近期刚公布的PIONEER AF-PCI研究[43]提示双联抗栓治疗组(利伐沙班加氯吡格雷)较三联抗栓治疗组(华法林加双联抗血小板)可显著降低心血管事件和出血发生率，再次验证了NOAC相比于华法林的优势，最后得出利伐沙班15 mg、每日1次与氯吡格雷75 mg、每日1次的联合方案优于其他联合方案。

鉴于上述研究证据，2016年ESC房颤管理指南对房颤合并不同类型冠心病患者的抗栓方案及疗程作了不同的推荐[17]：(1)房颤合并稳定性冠心病(拟行支架置入术)患者，评估出血风险若相较于ACS或支架内血栓风险低时，可考虑三联抗栓治疗1个月，后改为双联抗栓治疗(OAC+单药抗血小板)至术后1年，此后OAC单药治疗；若出血风险较高，建议三联抗栓治疗1个月，后双联抗栓治疗缩短至术后6个月，此后OAC单药治疗(推荐级别Ⅱa，证据级别B)。(2)房颤合并ACS且拟行支架置入术患者，若出血风险较低，三联抗栓治疗6个月，后改为双联抗栓治疗至术后1年，此后OAC单药治疗；若出血风险较高，建议三联抗栓治疗缩短至1个月，后双联抗栓治疗至术后1年， 此后OAC单药治疗(推荐级别Ⅱa，证据级别C)。(3)房颤合并ACS未置入支架患者，建议OAC联合单药抗血小板治疗至1年(推荐级别Ⅱa，证据级别C)。(4)房颤合并稳定性冠心病无需置入支架的患者，则推荐OAC单药治疗。总之，房颤合并ACS或行冠状动脉内支架置入术的患者，短期的三联治疗(OAC、阿司匹林及氯吡格雷)是必须的，部分患者可使用双联抗栓治疗代替三联治疗，双联抗栓方案以OAC与氯吡格雷的联合作为首要推荐，并建议尽量缩短双联或三联治疗的时间。上述指南推荐同样适用于老年房颤合并冠心病患者[44]。

有研究发现，不同NOAC对冠状动脉事件风险的影响存在差异。多项研究分析提示，利伐沙班有降低冠状动脉事件风险的趋势，而达比加群酯则显著增加患者冠状动脉事件发生率，关于阿哌沙班对冠状动脉事件的影响存在分歧[27,29,32,45]。因此，房颤合并冠心病患者在使用NOAC时更推荐利伐沙班，其可降低ACS患者死亡率。

4.2 合并CKD的抗凝治疗

CKD在老年患者中并不少见，不仅增加房颤患者血栓栓塞风险，还增加出血风险。荟萃分析结果显示，轻至中度的CKD(CKD2～3期)患者应用NOAC后，其发生卒中、系统性栓塞及大出血的风险较华法林低[46]，这类患者更适合应用NOAC。

而在严重CKD(肌酐清除率<25 ml/ min)和已经开始血液透析的患者中，房颤患病率约为2.7人/每100人年，一旦发生房颤，其远期死亡率明显增加[47]。目前，临床上没有NOAC在严重CKD及血液透析患者中应用的研究，故对严重CKD患者不建议应用NOAC。有研究分析显示，血液透析患者应用华法林可能增加卒中风险或是中性结果[48-49]。与此相反，另一项研究则显示，肾替代治疗的患者应用华法林可以获益[50]。因此，行血液透析的房颤患者应用OAC的疗效及安全性，仍有待大规模的试验进一步验证。

此外，老年房颤患者的肾功能随着年龄增加而逐年下降，在抗凝期间应当定期监测肾功能，以便及时调整药物剂量及重新进行危险分层。在对CKD 患者调整用药剂量时，还应考虑其他影响药动学的因素，如年龄、体重、肝功能及是否同时使用与NOAC有相互作用的其他药物。

4.3 合并胃肠道疾病的抗凝治疗

对合并胃肠道疾病如消化性溃疡、有消化道出血史或存在消化道高危出血风险患者，在选择NOAC时，推荐选用消化道并发症最低的阿哌沙班(5 mg、每日2次)或低剂量的依度沙班(30 mg、每日1次)，并尽量避免使用达比加群酯。而服用达比加群酯时出现的消化道不良反应，可采用服药时多饮水、与食物同服或联合使用质子泵抑制剂等方法避免。

4.4 合并卒中的二级预防

房颤患者发生缺血性卒中风险约为33%，在老年患者中更为常见，其中2/3为心源性栓塞，而1/3是粥样硬化性血栓[51]。房颤患者发生卒中最重要的危险因素有：年龄、既往栓塞性卒中病史或TIA[52]。因此，老年患者是卒中发生和复发的高危人群，具有上述危险因素的患者，更应该积极抗凝。

一旦发生栓塞性卒中，抗凝药在不同程度卒中的不同阶段获益不同，需慎重应用。在大面积卒中的最初几天，注射抗凝药物的出血风险超过其卒中预防的获益，而TIA或小面积卒中患者可从早期抗凝或继续抗凝治疗中获益。因此，2016年ESC房颤管理指南指出，房颤患者发生卒中后不推荐即刻开始肝素或低分子肝素抗凝治疗[17]。卒中发生后1～12 d内，是否抗凝取决于卒中的严重程度[53]。中至重度缺血性卒中患者有较高的脑出血风险，应当反复进行影像学检查及多学科评估，短期中断抗凝治疗3～12 d，期间用阿司匹林替代卒中的二级预防，反复评估出血风险以确定启动抗凝治疗的时机[17]。

与其他类型的卒中相比，房颤所致的卒中复发率更高。房颤患者卒中后的二级预防仍离不开抗凝。现有证据表明，房颤患者在卒中发生4～8周后可重新启动抗凝治疗，尤其是当出血原因和相关危险因素已得到控制时，这样可减少卒中复发，降低死亡率[54]。抗凝药物可选用VKA或NOAC，而更推荐NOAC治疗，尤其是经循证医学验证的利伐沙班或阿哌沙班，主要由于其颅内出血和出血性卒中的发生率更低。但是，不推荐联合OAC与抗血小板药物进行卒中二级预防[17]。

4.5 合并跌倒风险及痴呆风险的抗凝治疗

老年患者是跌倒的高危人群(包括痴呆、行动不便患者)，跌倒后可能导致出血，尤其是颅内出血，严重者危及生命。但尚未有明确证据表明上述情况明显增加颅内出血风险，而且临床研究也证实，抗凝治疗为高龄房颤患者提供了临床净获益(包括有跌倒风险的人群)。因此，仅在患者有严重跌倒风险(如癫痫或严重多系统萎缩伴向后跌倒)时不建议抗凝，痴呆患者在其看护者不能保证其依从性时亦不建议抗凝[17]。在选择抗凝药时，建议选用颅内出血风险较低的NOAC。

5 抗凝引起出血的治疗对策

出血是所有抗凝药不可避免的不良反应，应根据出血的部位和严重程度进行个体化处理：(1)轻度或局部出血患者，可考虑短时间停药或推迟下次服药时间，并应注意筛查有无合并用药(如抗血小板药物、非甾体类抗炎药物等)加重出血，及时停用相关药物，并可采取局部压迫止血。(2)中、重度出血时应立即停药，服药2 h以内可给予活性炭或洗胃以减少药物吸收，并采用输液、成分输血等常规支持治疗。局部压迫止血、外科手术止血也是非常有效的措施。如果服用达比加群酯，可通过水化、利尿及血液透析清除，但是Xa因子抑制药用血液透析清除效果不佳。由于NOAC半衰期较短，一般在停药后12～24 h，体内凝血功能也可恢复正常。(3)危及生命的大出血，需使用凝血酶原复合物浓缩物(PCC)、活化的PCC或活化的基因重组Ⅶ因子对抗NOAC的抗凝作用[36]，并根据情况决定是否采取外科手术止血。此外，华法林过量所导致的出血可注射维生素K进行拮抗，而输注新鲜冰冻血浆亦可迅速纠正凝血功能。NOAC的特异性拮抗药尚处在研究阶段，只有达比加群酯有特异性拮抗药idarucizumab，于2015年10月在美国上市，用于急诊手术、介入性操作或出现无法控制、危及生命的出血。

综上所述，老年房颤患者作为一个特殊群体，具有发生缺血性卒中和出血的双向风险，且服用抗凝药的出血风险高于非老年患者。因此，临床医师对其进行抗凝决策时应充分权衡利弊，积极与患者及家属沟通，制定个体化抗凝方案。治疗期间还应密切监测，反复评估卒中及出血风险，及时调整OAC剂量。近年来，NOAC的问世为抗凝治疗带来了新的前景，其在老年非瓣膜病房颤患者中的应用总体安全有效，但是其远期疗效及长期安全性还有待进一步评价。此外，老年房颤患者应用OAC发生出血后的再应用策略仍有待临床试验再评价。

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10.3969/j.issn.1004-8812.2017.07.007

首都临床特色应用研究(Z171100001017203)

100730 北京，北京医院 国家老年医学中心

杨杰孚，Email：yangjiefu2011@126.com

R541.75

2017-05-01)