苏木、川芎对 PG-BE1 干细胞样细胞标志蛋白ABCG2影响的体内研究

王耀焓，张培彤，杨栋，韩海英，郭秀伟，祁鑫，张芸

中国中医科学院广安门医院肿瘤科，北京 100053

苏木、川芎对 PG-BE1 干细胞样细胞标志蛋白ABCG2影响的体内研究

王耀焓，张培彤，杨栋，韩海英，郭秀伟，祁鑫，张芸

中国中医科学院广安门医院肿瘤科，北京 100053

目的 体内实验观察不同剂量苏木、川芎对肿瘤干细胞样细胞标志物 ABCG2 的影响。方法 将无血清培养获得的球细胞接种于裸鼠腋下，将裸鼠随机分为对照组、苏木高剂量组、苏木低剂量组、川芎高剂量组和川芎低剂量组，各给药组给予相应药物灌胃，21 d 后检测抑瘤率，激光共聚焦、Western blot和 RT-PCR分别检测瘤体 ABCG2 蛋白和 mRNA 表达。结果 经无血清培养获得的球细胞具有无限增殖、抗凋亡、高表达干细胞标志物等干细胞性能，川芎高、低剂量组可明显抑制瘤体生长（P＜0.05），其中川芎低剂量组抑瘤率明显高于川芎高剂量组，苏木高、低剂量组虽对瘤体有一定的抑制作用，但差异无统计学意义（P＞0.05）；与对照组比较，川芎低剂量组可明显抑制ABCG2蛋白的表达，苏木高、低剂量组对ABCG2蛋白表达均无抑制作用，除川芎低剂量组外，各给药组对 ABCG2 mRNA 表达均有上调作用。结论 低剂量川芎可能通过抑制肿瘤干细胞标志物ABCG2蛋白的表达，靶向杀伤肿瘤干细胞。

苏木；川芎；肿瘤干细胞；ABCG2蛋白

化疗在改善肿瘤患者生存质量、提高患者生存率方面起到重要作用。然而，化疗耐药的存在一直制约着临床疗效的发挥。有研究显示，经化疗后再复发或发生远处转移的乳腺癌患者，大约 40%是由于化疗耐药引起的[1]。因此，寻找可以增强化疗敏感性的药物是目前面临的挑战。近几年来，肿瘤干细胞理论的提出对化疗耐药的治疗提出了新的理念。该理论认为，肿瘤干细胞具有自我更新、多向分化、化疗耐药等性能，是肿瘤复发及转移的主要原因。课题组前期研究表明，苏木、川芎嗪对肿瘤转移具有明显的抑制作用[2-3]。体内实验显示，苏木、鸡血藤及二者联合顺铂可以将肿瘤细胞阻滞在 G0/G1 期，并可抑制与细胞增殖相关的蛋白增殖细胞核抗原（PCNA）、低氧诱导因 子 -1α （HIF-1α ）表 达 ，另 外 对 P16-Cyclin D1-CDK4-RB 途径也具有调节作用，三者相互作用共同阻滞肿瘤的发生发展[4-5]。基于以上研究基础，我们选用川芎、苏木作为活血的代表药，体内实验观察不同剂量苏木、川芎对肺癌干细胞样细胞的干预作用。ABCG2 蛋白是目前比较公认的肿瘤干细胞标志物之一。因此，本实验主要研究在体内环境中不同剂量川芎、苏木对 PG-BE1 干细胞样细胞标志蛋白 ABCG2的影响。

1 实验材料

1.1 动物

BALB/c-nu 裸鼠，4～6 周龄，体质量（16±2）g，雌雄各半，北京维通利华实验动物技术有限公司，动物许可证号 SYXK（京）2013-0032，饲养于北京大学医学部实验动物中心。

1.2 细胞系

高转移性人巨细胞肺癌细胞 PG-BE1，中国中医科学院广安门医院肿瘤研究室。

1.3 药物

苏木、川芎，康美药业股份有限公司；顺铂注射液，齐鲁制药（海南）有限公司，批号 20120724。

1.4 主要试剂与仪器

Human FGF-basic（美国 Pero Tech），Human EGF（美国 Pero Tech），B27 Supplement（50×，美国Gibco），Tripsin inhibition from Glycine max（soybea，美国 Sigma），Anti-BCRP/ABCG2 抗体（美国 Abcam），CCK8 试剂盒（日本同人），ANNEXIN V（美国 BD），ABCG2 Gene、A lexa Fluor 594 donkey anti-rabbit IgG（H+L）、TRIzol Reagent（美国 Life Technologies）。高速冷冻离心机（美国 Sigma），NanoDrop 2000 超微量分光光度计（美国 Thermo Scientific），PROGENE PCR 扩增仪（英国 Techene），Applied Biosysterns 7500 RT-PCR Systems（美国 ABI），DYY-12 型电脑三恒多用电泳仪（北京六一仪器厂），Chem iDoc XRS 凝胶成像系统（美国 Bio-Rad），ZEISS LSM 710 激光共聚焦显微镜（德国 Zeiss），水平电泳槽（美国 Bio-Rad）。

2 实验方法

2.1 药物制备、分组及给药

取苏木、川芎各 15 g，双蒸水浸泡 30 min，煎煮2 次，将 2 次煎剂浓缩至 60 m L，浓度 0.25 g/m L，为高剂量药液。另取苏木、川芎各 5 g，双蒸水浸泡 30 min，将 2 次煎剂浓缩至 100 m L，浓度 0.05 g/m L，为低剂量 4 ℃冰箱保存备用。将裸鼠随机分为对照组、川芎低剂量组、川芎高剂量组、苏木高剂量组、苏木低剂量组，每组5只，苏木低、高剂量和川芎低、高剂量小鼠给药剂量相当于成人（体质量 60 kg）临床给药量 10、30 倍（成人每日临床给药量为苏木、川芎各10 g）。小鼠给药体积为 200 μL/次，1 次/d。

2.2 干细胞样细胞分选

常规复苏、培养 PG-BE1 细胞，待其生长至 70%～80%时，胰酶消化成单个细胞，PBS 清洗 2 次，重悬于含 0.02 μg/m L EGF、0.02 μg/m L bFGF、5 μg/m L 胰岛素、2%B27、4%BSA 的 DMEM/F-12 的培养基，调整细胞浓度 2×104/孔，接种于低黏附 6 孔板，待细胞成球且折光率变低时收集 PG-BE1 球细胞，离心、胰酶消化，1 mg/m L 大豆胰蛋白酶抑制剂终止消化，重悬于上述完全培养基 DMEM/F-12 中。使用传代至第 3 代的 PG-BE1 球细胞。

2.3 干细胞样细胞鉴定

2.3.1 CCK-8检测细胞增殖 分别收集PG-BE1贴壁细胞及第 3 代 PG-BE1 球细胞，接种于 96 孔板，1000 个/孔，分为 3、4、5、6、7 d 组，每组 5 个复孔。分别于第 3、4、5、6、7 日时加入 Cell Counting Kit-8细胞增殖检测试剂，10 μL/100 μL 培养基，酶标仪检测吸光度（OD）。

2.3.2 AV/PI检测细胞凋亡 分别收集PG-BE1贴壁细胞及第 3 代 PG-BE1 球细胞，预冷的 PBS 清洗细胞2 次，并重悬于 1×Binding Buffer，调整细胞浓度至1×106/m L。取 100 μL 上述细胞悬液置于流式管中，加 5 μL FITC Annexin V 及 5 μL PI。轻柔震荡细胞，室温（25 ℃）避光孵育 15 m in。每管加 400 μL 1×Binding Buffer，流式细胞仪检测。

2.3.3 免疫荧光检测细胞 ABCG2 表达 分别收集PG-BE1 贴壁细胞及第 3 代 PG-BE1 球细胞，调整细胞浓度至 1×105/m L，接种于 96 孔板。24 h 后，每孔依次加入 4%多聚甲醛固定，0.1%Triton-X 透膜，免疫荧光封闭液室温封闭 1 h，一抗 4 ℃孵育过夜，荧光二抗避光孵育 1 h，滴加 DAPI避光孵育 5 min，最后加入适量抗荧光淬灭封片液。

2.3.4 Western blot 检测细胞 ABCG2、SOX-2、Nanog、OCT-4 表达 分别收集 PG-BE1 贴壁细胞及第 3 代PG-BE1 球细胞，提取蛋白。BCA 法测定各组总蛋白浓度，分别制备浓缩胶与分离胶，加样后分别行蛋白电泳、电转移，5%脱脂奶粉封闭后，一抗（稀释倍数 1∶1000）、二抗（稀释倍数 2∶1000）孵育各 1 h，暗室中滴加超敏发光液，凝胶成像系统拍照。

2.4 川芎、苏木对裸鼠模型抑瘤率的影响

将 1×107/m L 浓度 PG-BE1 球细胞接种于裸鼠腋下，0.2 m L/只，24 h 后，连续给药 21 d，小鼠脱颈处死，称量瘤质量，计算抑瘤率。抑瘤率（%）＝（实验组平均瘤质量－对照组平均瘤质量）÷对照组平均瘤质量×100%。

2.5 激光共聚焦检测瘤体内 ABCG2 蛋白表达

将肿瘤组织从液氮中取出，冷冻切片包埋剂包埋，置于-20 ℃冰冻切片机中待其凝固；将已凝固肿瘤组织进行粗切片，直至露出肿瘤组织为止，切取 8 μm厚度、完整的组织切片，平铺在防脱磨砂载玻片上，室温放置 10 min；然后将玻片浸泡于 4 ℃丙酮中，固定 10 min；PBS 冲洗 3 次×10 m in；再将玻片浸泡于免疫封闭液中，封闭 1 h；PBS 冲洗 3 次，滴加一抗Anti-BCRP/ABCG2（按 1∶100 比例稀释），4 ℃过夜；PBS 冲洗 3 次，滴加 Alexa Fluor 594 donkey anti-rabbit IgG（H+L）二抗（稀释浓度 1∶200），室温避光孵育1 h；PBS 冲洗，滴加 DAPI，室温避光孵育 5 m in；PBS冲洗，滴加抗荧光淬灭封片液，盖玻片封片，激光共聚焦显微镜拍照。

2.6 Western blot 检测肿瘤组织 ABCG2 蛋白表达

分别收集各组肿瘤组织，提取蛋白。用 BCA 法测定各组总蛋白浓度，分别制备浓缩胶与分离胶，加样后分别行蛋白电泳、电转移，5%脱脂奶粉封闭后，一抗（稀释倍数 1∶1000）、二抗（稀释倍数 2∶1000）孵育各 1 h 后于暗室中滴加超敏发光液，于 ChemiDoc XRS 凝胶成像系统拍照，并用 Image J 软件分析各组蛋白表达量。

2.7 RT-PCR 检测肿瘤组织 ABCG2 基因表达

分别提取各组肿瘤组织 RNA，应用 Nanodrop 测定RNA浓度与纯度，并验证RNA完整性。将提取的RNA进行反转录及荧光定量，检测各组基因表达量。

3 统计学方法

采用 SPSS17.0 统计软件进行分析。计量资料以—x±s 表示，符合正态分布用 t检验，不符合正态分布用秩和检验。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

4 结果

4.1 干细胞样细胞分选结果

接种后第3日可见细胞球形成，随时间延长，球体积变大，折光率变低，传代至第 3 代的 PG-BE1 球细胞，见图1。

图 1 PG-BE1 球细胞成球情况（×200）

4.2 CCK-8 法检测结果

PG-BE1 球细胞组第 3、4、5、6、7 日 OD 值明显高于 PG-BE1 贴壁细胞（P＜0.01）；以 PG-BE1 贴壁细胞 OD 值为基线，其 PG-BE1 球细胞第 3、4、5、6、7 日相对 OD 值分别为 0.10、0.17、0.21、0.24、0.32，见图 2。

图 2 PG-BE1 球细胞增殖趋势图

4.3 AV/PI 检测结果

PG-BE1 球细胞和贴壁细胞早期凋亡率分别为0.638%、1.273%（P＜0.05）；中晚期凋亡率分别为2.53%、2.78%，PG-BE1 球细胞中晚期凋亡率低于PG-BE1 贴壁细胞（P＞0.05），见图 3。

图 3 PG-BE1 球细胞和贴壁细胞凋亡率比较

4.4 免疫荧光检测结果

PG-BE1 球细胞 ABCG2 高表达，而 PG-BE1 贴壁细胞ABCG2低表达甚至不表达，二者差异有统计学意义（P＜0.05），见图 4、图 5。

图 4 PG-BE1 球细胞 ABCG2 蛋白表达（免疫荧光染色，×200）

图 5 PG-BE1 贴壁细胞 ABCG2 蛋白表达（免疫荧光染色，×200）

4.5 Western blot 检测结果

ABCG2 蛋白在 PG-BE1 球细胞中表达量明显高于 PG-BE1 贴壁细胞（P＜0.05）。OCT-4、Nanog 在PG-BE1 贴壁细胞中不表达或低表达，而在 PG-BE1球细胞中可见明显表达（P＜0.05）；SOX-2 在 PG-BE1球细胞及贴壁细胞中表达也有明显差异（P＜0.01）。见图6。

图 6 肿瘤干细胞标志物蛋白表达

4.6 不同剂量川芎、苏木对抑瘤率的影响

川芎高、低剂量组和苏木高、低剂量组抑瘤率分别为 36.26%、42.63%、24.60%、26.32%。与对照组比较，川芎高、低剂量组可明显抑制瘤体生长（P＜ 0.05），其中川芎低剂量抑瘤率明显高于川芎高剂量组（P＜0.05）；苏木各剂量组虽对瘤体有一定的抑制作用，但差异无统计学意义（P＞0.05）。见图 7。

图 7 各组 PG-BE1 球细胞抑瘤率比较

4.7 激光共聚焦检测不同剂量川芎、苏木对瘤组织ABCG2 蛋白表达的影响

与对照组比较，苏木各剂量组 ABCG2蛋白表达无明显差异，川芎各剂量组可明显抑制 ABCG2蛋白的表达，见图8。

图 8 激光共聚焦检测 ABCG2 蛋白表达（×200）

4.8 Western blot 检测不同剂量川芎、苏木对 ABCG2蛋白表达的影响

与对照组比较，川芎低剂量组可抑制ABCG2蛋白的表达（P＜0.05），川芎高剂量组对 ABCG2 蛋白的表达无明显的抑制作用；苏木各剂量组对 ABCG2蛋白表达均无抑制作用。见图9。

图 9 各组瘤组织 ABCG2 蛋白表达

4.9 RT-PCR 检测不同剂量川芎、苏木对 ABCG2 mRNA表达的影响

与对照组比较，除川芎低剂量组外，各给药组对ABCG2 mRNA 表达均有上调作用，见图 10。

图 10 各组瘤组织 ABCG2 mRNA 表达比较

5 讨论

侧群（side population，SP）细胞可以特异性地将Hoechst33342 染料快速泵出细胞外。研究发现，SP细胞具有某些干细胞特性，如具有极强的自我更新及增殖能力[6]。目前，在许多组织胚胎及肿瘤细胞中，都发现了 SP 细胞的存在[7-11]。他们具有与干细胞相似的干性，如同源性、自我更新能力、多向分化潜能。基于此，很多学者认为 SP细胞中富含干细胞，是干细胞研究的重要资源，可以作为干细胞分离、鉴定的一种方法[12]。

而 SP 细胞之所以可以将 Hoechst33342 染料泵出细胞外，是因为 ABCG2蛋白的存在。三磷酸腺苷结合盒（ATP binding cassette，ABC）超家族是一种由多种转运体组成的、在机体内广泛表达的大家族。ABCG2蛋白作为 ABC 家族成员之一，与 SP 细胞表型的表达存在密切关系，如 ABC 转运蛋白活性可被ABC转运蛋白抑制剂或者钙离子通路阻滞剂所抑制，从而减少 SP 表型[13]。Zhou S 等[14]研究发现，虽然不同 SP细胞来源于不同的组织，但均表达 ABC 家族中的 ABCG2/BCRP1 耐药基因，经反转录基因转染实验后发现，ABCG2/BCRP1 的表达与 SP 细胞表型呈强相关，即 ABCG2/BCRP1 是 SP 细胞表型特征的决定因素。因此，认为 ABCG2蛋白可以作为另一种肿瘤干细胞标志物用于肿瘤干细胞的鉴定。

本实验应用无血清培养法获得 PG-BE1 球细胞，经抗凋亡实验检测球细胞凋亡能力、CCK-8 法检测球细胞增殖能力、Western blot检测干细胞标志物表达发现，该细胞具有较强的增殖能力、抗凋亡能力，高表达 ABCG2、Nanog、OCT-4、SOX2 等蛋白。而 Nanog、OCT4、SOX2 基因是干细胞中代表性标志物，与干细胞多潜能性和自我更新能力有密切关系，是目前肿瘤干细胞标志物之一。本实验中获得的 PG-BE1 球细胞在高表达 SOX2、OCT-4、Nanog 蛋白的同时高表达ABCG2蛋白，表明 ABCG2蛋白作为肿瘤干细胞标志物的可靠性。以上体外实验结果表明，无血清球培养获得的 PG-BE1 球细胞具有肿瘤干细胞干性。

目前大量实验研究显示，中药提取物或中医复方在杀伤肿瘤干细胞方面存在较好疗效。研究发现异甘草素可以通过抑制肿瘤干细胞的自我更新及多向分化而明显降低乳腺癌细胞中 SP 及 CSC 的比率[15]。进一步研究发现，GRP78 作为异甘草素的直接作用靶点，异甘草素可以剪短 ATP 表达域中 GRP78 的表达，进而抑制 ATP 酶的活性、促进 β-catenin 降解，导致β-catenin/ABCG2 信号通路失活；体内实验也表明，异甘草素可通过 GRP78/β-catenin/ABCG2 信号通路增强乳腺癌干细胞的化疗敏感性，且对周围组织及乳腺干细胞无毒副作用。姜黄素通过诱导 ABCG2耐药蛋白的低表达，提高乳腺癌干细胞对丝裂霉素的敏感性，达到杀伤乳腺癌干细胞、减少球细胞形成、低表达肿瘤干细胞标志物 CD44+CD24-的目的。经姜黄素干预的乳腺癌细胞对紫杉醇、顺铂、阿霉素等化疗药的敏感性明显提高[16]。片仔癀对 SP 细胞分选出的结肠癌干细胞有显著的杀伤作用，且呈剂量依赖性。其可以抑制结肠癌干细胞活性及成球能力，深入研究发现片仔癀对肿瘤干细胞的杀伤作用与其可以抑制ABCG2 mRNA 的表达有关[17]。

本研究以ABCG2蛋白作为肿瘤干细胞标志物，观察苏木、川芎体内实验对 PG-BE1 干细胞样细胞的作用，经激光共聚焦及 Western blot检测发现，低、高剂量苏木及高剂量川芎对 ABCG2蛋白并无抑制作用，而低剂量川芎可明显抑制 ABCG2蛋白的表达。故而认为低剂量川芎对 PG-BE1 干细胞样细胞的生长有抑制作用。进一步经 RT-PCR 检测后发现，低剂量川芎组可明显抑制 ABCG2 mRNA 的表达，其余各组对 ABCG2 mRNA 表达均为上调作用，Western blot与 RT-PCR 的结果基本一致。因此，考虑低剂量川芎对 ABCG2 蛋白的抑制作用可能与其抑制 ABCG2 mRNA 的表达相关，低剂量川芎对 PG-BE1 干细胞样细胞杀伤作用可能是通过抑制ABCG2蛋白在mRNA水平的表达实现的，其具体机制尚需进一步研究。

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Effects of Sappan Lignum and Chuanxiong Rhizoma on Expression of ABCG2 Protein of PG-BE1 Stem Like Cells in Vivo

WANG Yao-han, ZHANG Pei-tong, YANG Dong, HAN Hai-ying, GUO Xiu-wei, QI Xin, ZHANG Yun (Department of Oncology, Guang’anmen Hospital, China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100053, China)

Objective To observe the effects of different doses of Sappan Lignum and Chuanxiong Rhizoma on tumor stem cells marker ABCG2 in vivo. Methods Sphere cells obtained from serum culture were inoculated in nude mouse armpit, which were random ly divided into 5 groups∶ control group, Sappan Lignum high- and low-dose groups, and Chuanxiong Rhizoma high- and low-dose groups. Each medication group was given relevant medicine for gavage. 21 days later, inhibition tumor rate and ABCG2 protein and mRNA expression were detected With confocal m icroscope, Western blot, and RT-PCR. Results The sphere cells obtained from serum free culture had the abilities of cancer stem cells, such as proliferation, anti-aptosis and high expression of cancer stem cells markers. Chuanxiong Rhizoma high- and low-dose groups could inhibit tumor grow th (P＜0.05), and the inhibitory rate of Chuanxiong Rhizoma low-dose group was higher than the Chuanxiong Rhizoma high-dose group. Sappan Lignum high- and low-dose groups inhibited tumor grow th Without statistical significiance (P＞0.05). Compared With the control group, Chuanxiong Rhizoma low-dose group could significantly inhibit the expression of resistant protein of ABCG2. Sappan Lignum high- and low-dose groups could not inhibit the protein expression of ABCG2. Each medication group up-regulated the mRNA expression of ABCG2 except for Chuanxiong Rhizoma low-dose group. Conclusion Low dose of Chuanxiong Rhizoma can inhibit the expression of ABCG2 protein levels, which can be the targeting killer for cancer stem cells.

Sappan Lignum; Chuanxiong Rhizoma; cancer stem cells; ABCG2 protein

10.3969/j.issn.1005-5304.2017.08.014

R285.5

A

1005-5304(2017)08-0060-06

2016-11-06）

（

2017-02-26；编辑：华强）

国家自然科学基金（81173450）

张培彤，E-mai l：zhangpeitong@sohu.com