miR-125b靶向Sema4C调控STAT3信号通路影响非霍奇金淋巴瘤的侵袭迁移①

姜 丽 朱尊民 周 放 袁晓莉

(郑州大学河南省人民医院血液内科，郑州410003)

miR-125b靶向Sema4C调控STAT3信号通路影响非霍奇金淋巴瘤的侵袭迁移①

姜 丽 朱尊民 周 放 袁晓莉

(郑州大学河南省人民医院血液内科，郑州410003)

目的：研究miR-125b靶向Sema4C调控STAT3信号通路影响非霍奇金淋巴瘤的侵袭迁移。方法：运用QT-PCR法检测miR-125b在非霍奇金淋巴瘤组织和细胞株中的表达；运用免疫组化法检测Sema4C在正常淋巴组织和非霍奇金淋巴瘤组织中的表达；用双荧光素酶报告基因系统检测miR-125b对Sema4C转录活性的影响；用Transwell小室侵袭实验和划痕实验检测miR-125b的表达对NK-92细胞侵袭能力的影响；用 Western blot法检测过表达miR-125b后NK-92细胞Sema4C的表达变化；Western blot法检测沉默Sema4C后NK-92细胞STAT3信号通路的蛋白表达水平变化。结果：与正常淋巴组织比较，miR-125b在非霍奇金淋巴瘤组织中表达明显降低[(0.48±0.05)% vs (1.59±0.38)%,P<0.05]，Sema4C在非霍奇金淋巴瘤中表达较高[(1.36±0.25)% vs (0.34±0.08)%,P<0.05]；过表达miR-125b后，NK-92细胞的侵袭和转移能力明显降低[(326.25±7.75)% vs (58.75±5.76)%]，Sema4C的表达水平下调[(84.26±6.94)% vs (15.61±4.68)%,P<0.05]。沉默Sema4C后，NK-92细胞JAK和STAT3蛋白表达下调[(85.26±6.94)% vs (12.61±4.32)%,P<0.05]；双荧光素酶报告基因系统检测结果显示，miR-125b可以直接调控Sema4C的转录活性。结论：在非霍奇金淋巴瘤组织和细胞株中，miR-125b可靶向Sema4C的表达，从而调控非霍奇金淋巴瘤细胞的侵袭和迁移能力。

非霍奇金淋巴瘤；miR-125b；Sema4C；STAT3

恶性淋巴瘤是血液肿瘤中发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，发现晚，误诊率高，在中国发病率远高于西方发达国家，严重危害人类健康的疾病[1]。世界卫生组织年将其作为恶性血液组织肿瘤中的一种独特类型[2]。非霍奇金淋巴瘤的病因和发病机制还没有彻底研究清楚，一般认为是体内和体外多种混合因素相互作用的结果，如病毒感染、理化刺激、免疫缺陷等都可能与非霍奇金淋巴瘤的发病相关。

目前化疗、放疗、免疫生物治疗等是治疗非霍奇金淋巴瘤的主要方法，尽管少部分亚型非霍奇金淋巴瘤可以通过上述方案获得早期病情缓解，能够获得有效的治疗效果，但是，大部分类型的非霍奇金淋巴瘤治疗后收效甚微，出现耐药现象，或者在治疗后很快出现复发[3]。目前研究表明，非霍奇金淋巴瘤的复发、耐药等生物学特性与靶基因或者分子标志物有一定关联，因此，对非霍奇金淋巴瘤的分子发病机制研究，可以为临床诊治提供有效的作用靶点和标志物，具有重要的临床意义。

近年来有些研究报道指出，某些miRNA与哺乳动物血液细胞的生成、分化相关，可以干扰造血过程及血液系统循环的过程[4]。最近研究表明，特定的miRNA在T细胞和B细胞发育过程中可以扮演重要的角色[5]。另外，miRNA与非霍奇金淋巴瘤的发生进展也有部分关联。例如在弥漫性大B淋巴瘤中发现miRNA-17a家族可与癌基因C-myc相互协调，诱导淋巴瘤形成。miRNA-19家族也可调控PTEN肿瘤抑制基因来促进淋巴瘤的增生和自身免疫病的形成[6]。

最近许多研究证实，miRA-125b在多种肿瘤中高表达，在造血细胞分化过程中起到重要作用，与其他下调的miRNA共同作用，促进肿瘤的发生发展。我们推测，miR-125b可能与淋巴瘤的发展分化有一定的相关性。本试验通过检测miR-125b在非霍奇金淋巴瘤中表达变化，检测过表达miR-125后Sema4C蛋白水平的变化和非霍奇金淋巴瘤细胞的生物学行为的改变，推测miR-125b通过Sema4C对非霍奇金淋巴瘤的影响，通过检测STAT3信号蛋白水平变化验证以上作用。

1 材料与方法

1.1 细胞株与主要试剂 人非霍奇金淋巴瘤细胞株NK-92 购于上海中山细胞库，用含有10%胎牛血清的 DMEM 培养液在37℃、5%CO2的培养箱中培养和传代。胎牛血清、RPMI1640培养基均购自Hyclone公司(Hyclone,Logan,UT)。Transwell小室购自美国Millipore公司(Millipore,Billerica,MA)，Matrigel购自Bio-Rad(Bio-Rad,Madrid,Spain)。Sema4C兔单克隆抗体购自Abcam(ab171559)。miR-125b mimics、miR-125b inhibitors、Sema4C沉默及对照慢病毒购自上海吉凯制药技术有限公司。miR-125b和Sema4C qPCR引物以及RNA提取试剂盒、逆转录试剂盒、PCR试剂盒均购自上海吉玛基因有限公司。

1.2 方法

1.2.1 免疫组化试验 将石蜡包埋的组织行4 μmol/L 连续切片，60℃烤箱中烘烤3～4 h；二甲苯溶液脱蜡3次，每次15 min，80%～100%的酒精逐步水化，每次3 min；PBS 洗3次，每次3 min；将切片置入柠檬酸盐缓冲液高压修复10 min，置于PBS液中浸洗3次，每次3 min；3%过氧化氢甲醇溶液封闭10 min，PBS液洗3次，每次3 min；加山羊血清后静置15 min滴加一抗，4℃孵育过夜；37℃复温 30 min，PBS+1‰ Tween20 液浸洗3次，每次3 min；室温下滴加二抗孵育15 min，PBS+1‰ Tween20 液浸洗3次，每次3 min；滴加二氨基联苯胺(DAB)后观察染色情况；苏木素染色，清水冲洗3次，烘箱内烘干，用中性树胶进行封片。

1.2.2 qPCR 荧光定量PCR法检测miR-125b和Sema4C的表达 首先合成双向PCR引物，引物序列，miR-125b:5′-TCCCTGAGACCCTAACTTGT-3′，3′-AGGGACTCTGGGATTGAACA-5′，将反应混合液加热至94～98℃保持20～30 s，反应温度降至50～65℃时，引物与互补的序列形成氢键。退火温度72℃，维持20～40 s，继续降低至68℃，PCR反应进行30～35个循环，68～74℃延伸5～10 min，根据美国Sigma公司荧光定量试剂盒(GoTaq®qPCRMaster Mix)操作说明配制反应体系，每组反应体系的体积为20 μl，并各设置3个复孔，每组样本cDNA 均需行目的RNA和内参基因GAPDH荧光定量PCR扩增。使DNA全部反应完毕。实验重复3次。

1.2.3 Western blot法检测蛋白表达 将细胞分为两组，NC组为未处理的NK-92细胞组，LV3-Sema4C组为沉默Sema4C后的NK-92细胞组。制10%SDS-PAGE，每孔加入30 g蛋白样品，在120V恒压下条件下电泳60 min，使蛋白完全电泳散开。使用湿转法电转至PVDF膜，5%脱脂奶粉封闭2 h，1∶1 000 TBST稀释一抗(兔抗人Sema4C多克隆抗体)，4℃过夜；加入辣根过氧化酶物标记羊抗兔IgG(1∶5 000)稀释，室温孵育2 h；ECL发光。实验重复3次。

1.2.4 Transwell小室侵袭实验检测非霍奇金淋巴瘤瘤细胞迁移能力 Transwell小室的底面厚度为8 μmol/L，使用细胞培养基50 μl平铺在小室底，Matrigel平铺在小室上，常温下凝胶后接种细胞。将NK92细胞浓度稀释为 1×106个/ml，在小室上层加入300 μl含胎牛血清的细胞培养基，向每个小室上层加入25 μl的细胞悬液，然后置于37℃孵箱孵育24 h。用无菌棉签轻度擦拭上室上层的细胞，擦拭干净后用结晶紫染色10 min，倒去染液PBS清洗5 min，然后于镜下观察并拍照计数。

1.2.5 划痕实验检测非霍奇金淋巴瘤细胞迁移能力 将呈对数生长期的NK-92细胞接种到6孔板中，分为两组，NC组为未处理的NK-92细胞组，miR-125b-mimic组为过表达miR-125b后的NK-92细胞组。在恒温孵箱中培养，等细胞长满视野时，使用黑色马克笔孔板背后划线，保证枪头划痕时垂直。使用高温灭菌的20 μl枪头在孔板上垂直于线划痕。划好后充分冲洗，将残余悬浮细胞冲洗掉。然后向孔内加入不含胎牛血清的细胞培养基，置于恒温孵箱孵育24、48、72 h后在显微镜下取点，观察，拍照。分别测量细胞迁移的距离，与0 h的初始距离作对比，计算细胞的迁移率。

2 结果

2.1 miR-125b在非霍奇金淋巴瘤组织和细胞株中的表达 在非霍奇金淋巴瘤组织中，miR-125b的表达水平低于正常对照组织[(0.48±0.05)% vs (1.59±0.38)%]。在非霍奇金淋巴瘤细胞株NK-92中miR-125b的表达水平低于正常对照细胞株[(0.31±0.04)% vs (1.12±0.25)%](图1)。

2.2 免疫组化方法检测在非霍奇金淋巴瘤中Sema4C的表达情况 在非霍奇金淋巴瘤组织中，Sema4C的表达水平高于正常对照组织[(1.36±0.25)% vs (0.34±0.08)%](图2)。

图1 miR-125b在非霍奇金淋巴瘤组织和NK-92细胞株中的表达Fig.1 miR-125b in non-Hodgkin′s lymphoma tissue and NK-92 cell lines were lower than normal control groupNote: Compared with NT，*.P<0.05.

2.3 双荧光素酶验证Sema4C是NK-92细胞miR-125b下游的靶向基因 为了进一步证实Sema4C是miR-125b下游的靶向基因，使用双荧光素酶报告系统检测发现，在NK-92细胞中，Sema4C和PIK3R3是miR-214的直接靶点，Sema4C可能被上游miR-214调控其表达(图3)。

2.4 过表达miR-125b后NK-92细胞Sema4C的蛋白表达情况 Western blot实验结果显示:与NC组相比，NK-92细胞miR-125b-mimic组中Sema4C蛋白表达水平明显降低[(84.26±6.94)% vs(15.61±4.68)%]，说明miR-125b-mimic转染NK-92细胞之后可以有效的降低Sema4C蛋白的表达(图4)。

2.5 过表达miR-125b后NK-92细胞的侵袭能力的变化 Transwell实验结果显示，miR-125b-mimic组穿透过基质胶的NK-92细胞数量明显少于NC组[(326.25±7.75)% vs (58.75±5.76)%]，差异有统计学意义。该结果表明，过表达miR-125b可以有效抑制NK-92细胞的侵袭能力(图5)。

图2 免疫组化实验检测Sema4C在非霍奇金淋巴瘤组织中的表达情况Fig.2 Immunohistochemical test to detect expression of Sema4C in non-Hodgkin's lymphomaNote: Compared with NT,*.P<0.05.

图3 双荧光素酶验证Sema4C是miR-125b下游的靶向基因Fig.3 Sema4C is a target gene downstream of miR-125b by double luciferase assaysNote: Compared wiht NC，*.P<0.05.

图4 Western blot实验检测miR-125b对Sema4C蛋白的调控作用Fig.4 miR-125b regulation of Sema4C protein detected by Western blotNote: Compared with NC，*.P<0.05.

图5 Transwell侵袭实验检测miR-125b对NK-92细胞侵袭能力的影响Fig.5 Effect of miR-125b on NK-92 cell invasion detected by Transwell invasion assayNote: Compared with NC，*.P<0.05.

2.6 过表达miR-125b后NK-92细胞迁移能力的变化 划痕实验结果显示，在显微镜下观察，与NC对照组相比，miR-125b-mimic组细胞的迁移比率明显降低，在24、48、72 h结果分别是(28.67±6.32)% vs (45.75±4.34)%；(48.45±6.35)% vs (67.64±6.85)%；(56.84±2.75)% vs (87.12±9.09)%，差异有统计学意义。该结果表明，过表达miR-125b后可以有效抑制NK-92细胞的迁移能力(图6)。

2.7 沉默Sema4C后NK-92细胞STAT3通路蛋白水平变化 Western blot实验结果显示:与NC组相比，LV3-Sema4C组NK-92细胞中JAK和STAT3蛋白表达水平明显降低[(85.26±6.94)% vs(12.61±4.32)%]，说明Sema4C的降低可以有效地下调信号通路STAT3蛋白的表达(图7)。

图6 划痕愈合实验检测miR-125b对NK-92细胞迁移能力的影响Fig.6 Effect of miR-125b on NK-92 cell migration detected by Scratch healing testNote: Compared with NC，*.P<0.05，bar=100 μm.

图7 Western blot实验检测NK-92细胞中Sema4C对STAT3通路蛋白的表达的影响Fig.7 Effect of Sema4C on STAT3 pathway protein expression in NK-92 cells detected by Western blot assayNote: Compared with NC，*.P<0.05.

3 讨论

据文献报道指出，miR-125b在乳腺癌、子宫内膜癌和肺癌中广泛存在着表达缺失现象，提示其具有一定抑癌基因的功能[7-9]。不过在非霍奇金淋巴瘤中的作用机制尚未研究清楚。本课题首先验证了miR-125b在非霍奇金淋巴瘤组织和细胞株中的表达情况，然后通过免疫组化验证Sema4C在非霍奇金淋巴瘤组织中的表达情况，利用双荧光素酶标记证明Sema4C和miR-125b的相互关系。之后功能研究证实，过表达miR-126b可以在体外实验中明显抑制非霍奇金淋巴瘤细胞的侵袭和迁移。综上所述，非霍奇金淋巴瘤的发生发展与miR-125b的表达情况有密切的联系。

miR-125b是目前研究热度较高的肿瘤相关miRNA，Testoni 等[10]于2015年就在弥漫大B淋巴细胞瘤患者中发现miR-125b表达水平相对较为富集，这表示其预后可能不佳[11]。越来越多研究表明，miR-125b在炎症、免疫系统和肿瘤细胞之间起到极为重要的作用，miR-125b既可以介导和调控炎症的发生，又在选择性激活或抑制免疫细胞的生长和生物因子释放，同时也参与肿瘤细胞的分化和成熟[12]。有研究表明，在蛋白激酶JNK及转录调节因子VEGF等的作用和炎性介质的刺激下，miR-125b在高分化的B淋巴细胞中呈现高表达状态，提示miR-125b与淋巴瘤细胞的生物学功能密切联系[13]。另有研究人员发现，在激活状态下CD8+T细胞的miR-125b表达升高，miR-125b的表达下调能够增强CD8+T细胞的免疫抑制功能。近来研究发现，miR-125也可以通过促进炎性T细胞的活化，进而导致自身免疫炎症的出现[14,15]。同时也有相关调查表明，提高miR-125b在淋巴瘤细胞中的转录活性，可以调控STAT3通路蛋白的表达，进而调控肿瘤细胞的增殖和侵袭起到关键作用[16]。

Shi 等[17]运用Targetscans/PICTAR预测软件预测，miR-125b下游可能存在的靶基因位点，检测结果发现，miR-125b可以与下游STAT3的某些保守序列相结合。因此我们推测，STAT3可能是miR-125b的潜在下游靶基因。

STAT是一种广泛存在于多种人类恶性肿瘤组织及细胞系中的分子，在正常组织中很少出现STAT及其家族蛋白的活化情况，即使有，也只是短暂的活化。而且，STAT3也是众多抑癌和促癌基因信号通路转导的枢纽[18]。STAT家族中的STAT3蛋白，广泛存在于多种肿瘤组织中，影响肿瘤细胞的增殖、迁移及侵袭等一系列的生物学行为，扮演促癌基因的角色。某些因子(IL-6、VEGF)在肿瘤细胞和其免疫微环境中起抑制某些抑癌基因的表达，从而导致免疫抑制的增强，促进肿瘤的发生发展[19]。为了进一步探讨非霍奇金淋巴瘤细胞中miR-125b的表达改变对Sema4C蛋白的影响。我们通过转染miR-125b到非霍奇金淋巴瘤细胞，使miR-125b过表达后能够有效降低Sema4C蛋白的表达。相反，在非霍奇金淋巴瘤细胞中，可以通过抑制miR-125b表达，能上调Sema4C的表达。上述结果与其他肿瘤组织中Sema4C受miR-125b的调控情况相似[20,21]。

通过对非霍奇金淋巴瘤细胞生物学行为的检测发现，miR-125b过表达可以抑制非霍奇金淋巴瘤的增殖和侵袭。miR-125b在非霍奇金淋巴瘤细胞中表达下调，Sema4C在非霍奇金淋巴瘤细胞系中上调。通过以上结果可以推测，在生理状态下，miR-125b/Sema4C保持低水平表达状态，一旦进入病理状态，环路的平衡状态被打破，则很大可能引起肿瘤的出现或发展。综上所述，miR-125b/Sema4C/STAT3可能在非霍奇金淋巴瘤发生发展中发挥重要作用，有可能成为预测非霍奇金淋巴瘤的发生和进展的标志物。

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[收稿2017-02-18 修回2017-03-11]

(编辑 许四平 刘格格)

miR-125b targets Sema4C regulating invasion and migration of Non-Hodgkin′s lymphoma by STAT3 signaling pathway involved

JIANGLi，ZHUZun-Min，ZHOUFang,YUANXiao-Li.

DepartmentofHematology,HenanProvincialPeople′sHospital,ZhengzhouUniversity，Zhengzhou410003，China

Objective:To investigate the effect of miR-125b targeting Sema4C on STAT3 signaling pathway on invasion and metastasis of non-Hodgkin′s lymphoma.Methods: Expression of miR-125b in non-Hodgkin′s lymphoma tissues and cell lines was detected by QT-PCR.Expression of Sema4C in normal lymphocyte tissues and non-Hodgkin′s lymphoma tissues was detected by immunohistochemistry.Dual luciferase effect of miR-125b on the transcriptional activity of Sema4C was examined by the reporter gene system.Transwell invasion assay was used to detect the expression of miR-125b in the non-Hodgkin′s lymphoma cell line NK-92.Scratch test Western blot was used to detect the expression of Sema4C.Western blot was used to detect the protein expression of STAT3 signal pathway after silencing Sema4C.The protein expression of Sema4C was detected by Western blot.Results: Expression of miR-125b was significantly lower in non-Hodgkin′s lymphoma tissues than that in normal tissues[(0.48±0.05)% vs (1.59±0.38)%,P<0.05].Sema4C was highly expressed in non-Hodgkin′s lymphoma[(326.25±7.75)% vs (58.75±5.76)%].After overexpression of miR-125b,non-Hodgkin′s lymphoma cells expression level of Sema4C was down-regulated after silencing Sema4C[(326.25±7.75)% vs (58.75±5.76)%],and the expression of JAK and STAT3 protein were down-regulated after miR-125b overexpression[(85.26±6.94)% vs (12.61±4.32)%,P<0.05].The dual luciferase reporter gene system showed that miR-125b could directly regulate the transcriptional activity of Sema4C.Conclusion: miR-125b can regulate the invasion and migration of non-Hodgkin′s lymphoma cells by targets the expression of Sema4C.

Non-Hodgkin′s lymphoma；miR-125b；Sema4C；STAT3

10.3969/j.issn.1000-484X.2017.07.013

姜 丽(1981年-)，女，在读博士，主治医师，主要从事多发性骨髓瘤的诊治、异基因造血干细胞移植方面的研究，E-mail：chenyanccai@sina.com。

及指导教师：朱尊民(1964年-)，男，博士，主任医师，主要从事淋巴瘤、多发性骨髓瘤、急性白血病等血液系统疾病方面的研究。

R733.4

A

1000-484X(2017)07-1018-06

①本文为2012年度河南省医学科技攻关计划项目(201203068)。