神经源性炎性介质对变应性鼻炎发病的影响

张 策,沙骥超,朱冬冬*

(1.吉林大学临床医学院 2013级临床医学专业，吉林 长春130021；2.吉林大学中日联谊医院 耳鼻咽喉头颈外科)

神经源性炎性介质对变应性鼻炎发病的影响

张 策1,沙骥超2,朱冬冬2*

(1.吉林大学临床医学院 2013级临床医学专业，吉林 长春130021；2.吉林大学中日联谊医院 耳鼻咽喉头颈外科)

近年来神经内分泌系统(Neurosecretory System)对于变应性鼻炎(Allergic Rhinitis,AR)的影响受到了学者们的广泛关注。在一定程度上AR的症状与神经系统的调节作用有关，现已明确副交感神经活动增强其节后纤维释放的血管活性肠肽(VIP)促进了鼻腔内腺体分泌以及血管扩张充血，与之相反交感神经兴奋其神经元表达的神经肽Y(NPY)则导致鼻腔分泌物减少并促进血管收缩，AR的相关症状多与副交感神经功能旺盛有关[1]。另外，感觉神经末梢释放的多种神经肽(如P物质、神经激肽A、降钙素基因相关肽等)作为AR神经内分泌机制中的重要组成部分，其促进细胞因子以及炎症介质的释放，并参与淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和肥大细胞等的活化过程，进而对AR的症状产生影响[2-4]。但是，它们在AR中的详细作用机制尚未完全阐明，进一步地深入探讨并开展针对AR病因的治疗等相关研究很可能提供有效的治疗方法或思路。为了寻找AR新的治疗靶点，更深入地了解神经内分泌系统参与到AR中的具体作用机制，本文对神经源性炎性介质在AR发病过程中的作用机制进行了综述。

1 神经源性炎性介质及相关受体在AR中的作用

1.1 神经肽对AR的影响

相关实验对神经肽P物质(SP)和血管活性肠肽(VIP)在季节性变应性鼻炎(SAR)患者鼻黏膜中的表达情况进行了探究，SP和VIP在SAR患者鼻黏膜中高水平表达，参与AR的神经免疫调节过程，与AR的症状呈现出高度的相关性[5]。Kim[6]等通过比较AR患者与正常对照组之间鼻黏膜中VIP受体的表达水平，发现AR患者中VIP受体mRNA和蛋白质水平显著增加，同时检测到上皮和黏膜下腺中VIP受体免疫反应性增强，这些结果均显示出VIP受体的表达水平与AR密切相关。

Rahman等也已证实在AR小鼠(HDC-KO)模型中SP通过激活速激肽NK1受体诱导鼻变应性反应[7]；且SP通过增强趋化因子RANTES的表达能促进嗜酸性粒细胞的活化以及嗜碱性粒细胞和淋巴细胞的增多[8]。另外，有研究对AR是否与鼻中隔中神经肽的含量存在相关性进行了假设验证，通过放免分析对鼻中隔中SP、降钙素基因相关肽(CGRP)以及VIP的含量进行了测定。实验结果显示AR患

者较正常人鼻中隔软骨中SP和VIP的含量增高，但CGRP的含量却无明显变化(P>0.05)；且骨性鼻中隔中SP、CGRP和VIP的含量也无明显变化。这说明AR的发生的确与鼻中隔中神经肽含量的增多存在相关性，且这一变化主要发生于鼻中隔软骨中，但是常与SP共同存在、机制相似的活性肽CGRP却出现了不同的变化，这值得我们进一步的研究和讨论[9]。此外，Hashimoto等对促肾上腺皮质激素(ACTH)在改善花粉症状中的作用机制进行了研究，在致敏动物腹膜内给药ACTH不仅减少了鼻相关淋巴组织(NALT)中的肥大细胞数量，而且降低了血浆中IL-10、IgE以及组胺的水平，同时使IFN-γ水平升高并抑制鼻塞的发生。ACTH可能影响T细胞的分化并促进Th1型免疫反应，通过ACTH调节Th1/Th2型免疫应答之间的平衡也可以改善花粉症状[10]。

1.2 相关受体在AR中的作用

鼻感觉神经在由环境刺激触发的鼻炎相关症状中起重要作用，其中辣椒素受体(TRPV1)可能是鼻感觉神经激活的关键，表达TRPV1的鼻神经纤维受到刺激，引起轴突去极化，导致感觉神经元放电，释放促炎介质，并产生一系列引起鼻炎症状的反射性反应。在豚鼠鼻炎模型中SB-705498作为TRPV1离子通道阻滞剂，其抑制辣椒素诱导的三叉神经电流，从而阻断鼻感觉神经元的激活，进而控制鼻炎症状的发生。因此，TRPV1在鼻感觉神经元中的功能性表达参与到AR的启动阶段，对此进行干预可能对AR的进程发生影响[11]。

尿皮质素(UCN)是促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)神经肽家族的成员。UCN由外周组织中的CRF受体介导充当局部表达的促炎因子并诱导肥大细胞脱颗粒、细胞因子分泌并增加血管通透性。考虑到其功能作用，UCN及其受体很可能在AR的发病机制中发挥作用。实验发现与正常鼻黏膜相比，AR鼻黏膜中UCN和CRF受体的表达水平增加(在分布于固有层的小血管中和位于黏膜下层的海绵窦血管内皮中表达)。这提示UCN及其受体表达水平的升高可能与黏膜下水肿以及血管通透性增加有关[12]。

尽管已经提出使用速激肽受体拮抗剂可能是AR的有效治疗方法，但目前仅仅停留于理论阶段并没有在临床中应用，因此Nabe[13]等人建立了花粉诱导的小鼠AR模型对速激肽受体拮抗剂对AR症状的影响进行了研究。在致敏后20分钟到1小时内可以检测到鼻腔灌洗液中P物质(SP)和神经激肽A(NKA)的水平均增加；在致敏前使用特异性NK1或NK2受体拮抗剂治疗后，鼻内滴注SP或NKA诱导的鼻高反应性(NHR)几乎完全被NK2受体拮抗剂抑制同时被NK1受体拮抗剂部分抑制。这表明SP以及NKA在致敏早期时即被释放，主要通过激活NK2受体来介导NHR的发生，因此NK2受体拮抗剂可能为AR的有效治疗途径；但NK1受体表达减少也可以改善AR的症状[14]。此外，Gawlik等对神经肽在过敏反应晚期中的作用进行研究时观察到P物质和缓激肽出现在尘螨致敏的AR患者4-6 h鼻腔灌洗液中[15]。由此可见，无论是在致敏的早期还是在过敏反应的晚期SP等神经肽类介质均伴随于AR的整个过程中。

2 神经调控

已知前列腺素D2(PGD2)可以增强组胺诱导的变态反应从而参与到AR的发病过程中，但是感觉神经介导的前列腺素D2(PGD2)对AR症状的影响尚未明确。Nagira等人在豚鼠三叉神经节(TRG)中检测到PGD2-DP 1受体mRNA转录产物和组胺H1受体蛋白的表达，且DP1受体激动剂可以引起组胺诱导的动作电位和去极化数量显著增加并降低小直径神经元中的电流阈值。这说明PGD2 -DP1受体途径通过调节鼻内感觉神经的作用激活各种神经源性炎性介质，从而加重了AR患者的症状[16]。鼻感觉神经数量的增加和特定的表型变化也可能在鼻变态反应中发挥重要作用，有学者在特定神经元标记物的水平上研究了感觉神经和自主神经与AR患者鼻敏感性的相关性。感觉神经和交感神经的标记物神经肽P物质(SP)和神经肽Y在具有免疫反应性的上皮、腺体和血管区域中显著增加，这可能由于神经生长因子(NGF)的大量表达促进了感觉神经纤维的生长并增加了其敏感性，使得鼻感觉神经的数目显著增加并对鼻黏膜内神经肽类物质的水平产生调控作用，进而通过神经肽等炎性介质影响AR的相关症状。进一步深入研究鼻感觉神经在AR中的具体作用机制，或许有助于寻找AR新的治疗靶点[17]。

另外，通过抑制胆碱能神经对AR小鼠Th1和Th2型免疫反应之间的影响发现，经过异丙托溴铵治疗的AR小鼠与对照组相比，卵白蛋白血清IgE、鼻黏膜嗜酸性粒细胞、IL-4、P物质以及血管活性肠肽等物质均有不同程度的降低(P<0.05)，这说明抑制胆碱能神经不仅可以通过抑制副交感神经神经冲动来缓解AR的症状，而且还可以调节Th2型细胞的主要免疫反应以及神经肽和相关细胞因子的表达，从而达到缓解AR症状的目的[18]。

3 相关临床研究与安全性的考虑

一份临床研究通过对比射频热凝筛前神经与鼻后下神经和鼻用糖皮质激素联合口服抗组胺药物治疗，发现阻断含有大量副交感神经纤维的筛前神经与鼻后下神经可以有效改善临床症状，各项症状评分及复发率均低于对照组。切断鼻感觉神经与副交感神经间的联系可以有效地抑制腺体分泌、黏膜充血以及血管渗出，是一种有效的临床治疗治疗手段，效果显著，且通过与药物治疗效果进行直观的比较，可以更好的对治疗手段进行选择[19]。

皮质类固醇具有抑制神经肽释放、减少神经源性炎性介质的作用，有相关临床试验对皮质类固醇在过敏性鼻结膜炎中通过可能存在的鼻-眼反射机制引起的结膜症状减轻进行了研究，糠酸氟替卡松鼻喷剂有效降低了草花粉过敏患者泪液中的P物质水平，同时改善了结膜症状，P物质浓度表现出与眼部和鼻部症状高度的相关性[20,21]。另外，通过对AR患者丙酸氟替卡松鼻喷雾剂治疗前后鼻腔灌洗液中的神经肽水平进行测定，证明局部应用皮质类固醇显著减少了促炎神经肽的释放、抑制了其在NAL中的水平，降低了AR患者的临床反应并可以改善其临床症状[22]。此外，出于对皮质类固醇其安全性的考虑，有研究对糠酸莫米松鼻喷雾剂(MFNS)在治疗常年性过敏性鼻炎(PAR)儿童中的功效和长期安全性进行了评估。应用MFNS治疗在6-11岁儿童中耐受良好，具有可忽略的全身症状，且没有抑制HPA轴或眼压变化的证据[23]。另一份报告也显示在12-65岁年龄段间的PAR患者(青少年及老年人)使用糠酸氟替卡松鼻喷剂治疗与HPA轴抑制不存在相关性[24]。

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国家自然科学基金(81170892,81371075,81500775)；吉林大学大学生创新训练项目(2015791145)

1007-4287(2017)07-1272-03

2017-04-15)

*通讯作者