氟比洛芬酯对老年患者术后早期认知功能障碍影响的Meta分析

张瑞博,吴 津,王美堃,王虎山,宋雪松

(吉林大学第一医院 麻醉科， 吉林 长春130021)

*通讯作者

氟比洛芬酯对老年患者术后早期认知功能障碍影响的Meta分析

张瑞博,吴 津,王美堃,王虎山,宋雪松*

(吉林大学第一医院 麻醉科， 吉林 长春130021)

社会人口老龄化是现阶段全球都在面临的一个重要问题，同时也给医疗工作者带来了随之而来的压力，老年患者的手术比例也在逐年增加。而老年患者往往很难耐受手术创伤的打击，极易在术后出现相关的系统并发症，给术后的快速康复带来不便。术后认知功能障碍(postoperative cognitive dysfunction,POCD)就是其中之一。POCD主要发生在术后的1-3天[1，2]，POCD的患者在术后很长的一段时间内，会出现焦虑、记忆力下降、分析表达变差、注意力不集中等表现。有相关报道称[3]，由创伤、应激及手术操作等因素所产生过量的炎性细胞因子是导致患者术后出现POCD的重要原因之一。氟比洛芬酯是一种非选择性的环氧合酶抑制剂，可靶向聚集到患者炎症部位及手术的切口部位，从而发挥抑制促炎性细胞因子的释放的作用[4]。有研究显示[5]，氟比洛芬酯能够降低患者POCD发生率。但也有相关研究表示[1]，氟比洛芬酯有助于老年患者术后早期认知功能的恢复，但并未对整体的POCD发生率产生影响。目前临床上就这一问题存在争议，有必要通过Meta分析的方法就这一问题进行系统评价，为临床预防用药及更深入一步的研究提供参考及相关循证医学依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 选取年龄≥60岁的老年患者，采用随机对照试验模型，实验组于麻醉诱导前静脉注射氟比洛芬酯，对照组则用等量的生理盐水或脂肪乳剂作为对照。

1.2 结果提取 术前24 h及术后1、3、5天两组的MMSE评分量表及POCD的发生率。

1.3 排除标准 纳入的研究对象与条件不相符，数据记录不符合纳入条件，全文缺失且无法获取原始数据。

1.4 检索策略 计算机检索CNKI、万方、维普、PubMed、Cochrane、Medline数据库从建库至今的文献。英文检索词为“flurbiprofen axetil;elderly;postoperative cognitive dysfunction”；中文检索词为“氟比洛芬酯；老年；术后认知功能障碍”。

1.5 文献的筛选及质量评价 对检索结果的筛选及文献的质量评价分别由两位研究人员独立完成。如若产生分歧，需相互交流进行讨论，未能达成统一意见则需第三位研究人员介入研究。采用Cochrane风险偏倚评估表评价纳入研究的偏倚并使用RevMan5.3软件制作偏倚风险图及偏倚风险总结图。

1.6 数据分析 采用RevMan5.3软件进行绘图并行统计学分析，若P≥0.1，I2≤50%，使用固定效应模型；若P<0.1，I2>50%，采用随机效应模型。所有效应量均以95%CI表示，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选结果及基本特征

通过检索数据库，得到文献88篇。使用EndNote X7对得到的文献进行编辑处理，去除重复文献，阅读题目及摘要后，得到文献21篇，再查阅全文进一步筛选，最终纳入随机对照试验13篇。纳入研究的基本特征见下表。

2.2 质量评价

使用RevMan5.3软件制作偏倚风险图及偏倚风险总结图，未发现明显的发表偏倚(图略)。

表1 纳入研究的基本特征

2.3 Meta分析结果

2.3.1 MMSE评分 共10项研究[1,3,6-13]比较术前1天MMSE评分，经异质性检验发现，各项研究术前1天的MMSE评分各研究间异质性不明显(χ2=10.01，P=0.35，I2=10%)，采用固定效应模型计算合并效应量，并进行森林图的绘制，统计结果显示MD=0.02，95%CI[-0.13，0.17]，P=0.81，差异无统计学意义。有9项研究[3,5,7-11,13,14]比较术后1天的MMSE评分，分别有6项研究来进行术后3天[6-8,10,12,13]和术后5天[1,6,7,10,13,14]的比较。经异质性检验(如表2及图1至4所示)，提示研究之间的异质性明显，再次阅读文献进行异质性来源分析，发现均不能用方法学异质性和(或)临床异质性来解释，因此，为减少统计误差，采用随机效应模型进行统计分析。结果如表2所示，术后1天(MD=2.65，95%CI=[1.56,9.73]，P<0.01)、术后3天(MD=2.61，95%CI=[1.97,3.25]，P<0.01)及术后5天(MD=1.99，95%CI=[2.06,2.93]，P<0.01)的MMSE量表评估两组之间的疗效有统计学差异，说明氟比洛芬酯等够起到改善老年患者术后早期的认知功能障碍的作用。

敏感性分析，采用去除单项研究法。逐一删除研究，进行新的Meta分析，查看效应量有无变化，但是无论剔除哪一篇，均没有影响最终的合并结果。

表2 术后1-7天MMSE评分的Meta分析结果

图1 术前1天MMSE评分比较的Meta分析

图2 术后1天MMSE评分比较的Meta分析

图3 术后3天MMSE评分比较的Meta分析

图4 术后5天MMSE评分比较的Meta分析

2.3.2 术后POCD的发生率 12个RCT[1,3,5-8,10-15]比较两组术后POCD的发生率，各研究间无异质性(χ2=4.91，P=0.94，I2=10%)，采用固定效应模型计算合并效应量。结果显示，术后氟比洛芬酯组POCD的发生率明显低于对照组，治疗组和对照组之间的疗效差异有统计学意义 [MD=0.39，95%CI(0.29，0.54)，P<0.0001]，见图5。如图6所示，各研究平均分布于合并的OR值两侧，呈倒置的漏斗形，说明纳入文献无明显发表偏倚，且研究均落于95%可信区间内，表明不存在异质性。

图5 术后认知障碍发生率比较的Meta分析

图6 术后认知功能障碍发生率比较的漏斗图

3 讨论

术后认知功能障碍是指患者在麻醉、手术后出现的相关大脑高级皮质功能的轻微损害，需要通过神经心理测试，若显示两个或以上方面的认知功能出现新发的、持续两周以上的损害才能予以诊断[16]。老年患者非心脏手术术后2-10天POCD的发生率为25%[17]。目前其机制尚不明确，有报道称炎症是 POCD 发生的中心环节[18]。炎症细胞因子的增加与外伤、感染及手术操作等因素有直接关系，炎症和免疫系统的激活会降低患者术后的认知功能[19]。由于脏器代偿能力的下降和常常合并的系统性疾病均会使老年患者术后的急性的神经炎症反应转化为持续性，这会导致术后的炎症进一步增强或延长[20]。

非甾体类抗炎药(NSAIDS)具有抗炎和镇痛作用，目前已广泛应用于关节炎的抗炎治疗及轻中度疼痛的止痛治疗，效果确切。已有研究证明：术前或术后应用非甾体类抗炎药能够明显减少其他阿片类镇痛药物的用量，同时能够有效减少术中或术后炎性因子的释放。动物实验证明NSAID能够减少淀粉样蛋白的生成，并且有利于对神经的保护[21]。

本系统评价结果显示：由于应激、手术、麻醉药物等因素，术后早期患者MMSE评分较术前明显降低；但是氟比洛芬酯组术后的MMSE评分较对照组高，说明氟比洛芬酯能够改善老年患者术后早期的认知功能。POCD发生率的结果显示，氟比洛芬酯组术后POCD的发生率较对照组明显降低。异质性是影响本研究结果的主要因素， 在术后1、 3、 5 d MMSE评分合并过程中存在明显的异质性， 考虑主要是由于MMSE评分的主观性较强产生的；手术方式及时间的长短也可能会导致异质性的产生， 但大多研究未提供手术时间的长短， 因此未能就此展开亚组分析。关于结论的准确性，本研究采用了发表偏倚和敏感性分析的方法进行评价。各个结果的漏斗图显示，并没有明显的发表偏倚。敏感性分析采用依次剔除法进行，结果结论均未发生变化。因此，本研究结论的准确性较高。

本系统评价的局限性在于，根据文献的风险偏倚评估结果提示，在纳入文献中存在着部分非高质量的文献，如文献中随机化方法未做详细的描述或大多未提及盲法等。因此，文章的结果需要随机化及盲法设计更好的RCT进一步验证。但氟比洛芬酯对全麻术后早期老年患者认知功能提高的效果还是显而易见的。

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