绝经后女性雌二醇水平与膝骨性关节炎的相关性研究

杜凯月 刘亚平 杨星林 孙凤娟 李健

1.济南大学 山东省医学科学院医学与生命科学学院，山东 济南 250062 2.山东省医学科学院附属济宁市第一人民医院内分泌科，山东 济宁 272011 3.济宁市第一人民医院内分泌科，山东 济宁 272011 4.济宁市第一人民医院骨关节外科，山东 济宁 272011

骨性关节炎(osteoarthritis，OA)是老年人下肢残疾的主要原因，其发病率正在逐渐上升[1]。由于治疗骨性关节炎产生的费用数目巨大，给社会及个人带来很大的经济负担[2]。骨关节炎可以影响任何部位的滑膜关节，但原发性骨关节炎常见于手、足、膝关节、脊柱及髋关节。研究结果显示膝骨性关节炎(knee osteoarthritis，KOA)受多种共同因素的影响，如年龄、性别、雌激素、创伤等[3]。在绝经期之前，原发性膝关节OA的患病率在男性和女性中相似。然而，在绝经期之后，女性患病率明显高于年龄匹配的男性[4]。基于绝经期之后女性体内激素的明显变化，有研究指出，卵巢激素的撤出可能增加了女性膝关节OA的发生和进展的风险。体内的雌激素包括雌酮、雌二醇(estradiol，E2)、雌三醇，其中雌二醇的活性最强，因此，在临床研究中主要观察血清雌二醇的水平。但是，既往关于雌激素与膝关节OA的临床研究主要通过膝关节功能量表评定膝关节功能，具有一定的主观性。本研究旨在观察绝经后女性膝关节OA患者的雌激素水平，并分别分析膝关节OA患者膝关节功能评分及磁共振T2值与雌激素水平的相关关系，以初步了解雌激素是否参与了膝关节OA的发生。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2016年3月至2017年2月来我院就诊的绝经期KOA患者121例作为试验组，年龄50～78岁，平均64.26岁。选择35名于我院健康查体中心体检的正常绝经后女性作为对照组。本研究通过医院伦理委员会批准，征得了每位受试者同意并签署知情同意书。

1.2 纳入和排除标准

1.2.1纳入标准：(1)试验组所有病例符和中华医学会风湿病学分会2010年颁布的骨关节炎诊断及治疗指南中膝关节OA的诊断标准[5]，对照组均不符合上述标准；(2)自然绝经至少2年；(3)自愿参加本研究并完成相关检查。

1.2.2排除标准：(1)有严重心、脑、肾等原发性疾病；(2)合并有代谢及结缔组织疾病，如糖尿病、甲状旁腺功能亢进症、类风湿性关节炎等；(3)有智力或认知功能障碍；(4)近1个月来使用非甾体类抗炎药、雌激素、孕激素治疗史；(5)有膝关节先天畸形、重大创伤、感染、手术病史；(6)既往长期行职业运动锻炼或从事重体力职业等增加膝关节负荷者；(7)有膝骨性关节炎家族史者。

1.3 研究方法

记录受试者的年龄、身高、体重，并计算体质量指数(body mass index，BMI)，即体重(kg)/身高2(m2)。每位受试者均空腹10 h后，清晨7点肘正中静脉采血6 mL，采用瑞士罗氏Cobas e 601免疫测定分析仪以电化学发光法检测血清E2，采用罗氏Cobas 8000全自动生化分析仪以酶比色法检测空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)、总胆固醇(triglyceride，TC)、低密度胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、甘油三酯(triglyceride，TG)等指标。对试验组人员采用联影X射线成像系统(uDR)行膝关节平片，膝关节X线拍片结果，图像由2名经过训练的放射科医师分析，并根据Kellgren-Lawrence分级标准[6]对OA患者进行分级。采用飞利浦3.0 T磁共振IngeniaⅡ行膝关节磁共振T2mapping成像，并获取T2值。以美国西部Ontario和McMaster大学(The Western Ontario and McMaster Universities，WOMAC)骨关节炎指数评分量表对每位受试者行膝关节功能评定。病例组121例，根据膝关节K-L分级结果，将0～I级病变定义为轻度OA组，共35例；II级病变定义为中度OA组，共44例；III-IV级病变定义为重度OA组，共42例。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 膝关节OA组和对照组资料的比较

膝关节OA组与正常对照组的年龄、绝经年龄、BMI、TG、TC、FBG、LDL-C、HDL-C之间的差异均无统计学意义(P>0.05)(表1)；KOA组血清E2水平明显低于对照组血清E2水平，差异有统计学意义(P=0.000)。

表1 KOA组及对照组资料比较Table 1 Comparison of data between KOA group and control group

2.2 轻、中、重度膝关节OA患者一般资料比较

轻、中、重度膝关节OA组组间年龄、BMI、TC、TG、FBG差异均无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 轻、中、重度KOA组一般资料比较Table 2 Comparison of general data among mild, moderate, and severe groups of KOA patients

2.3 不同严重程度膝关节OA组组间E2、WOMAC评分、T2值比较

随着KOA严重程度的加重，E2水平下降，WOMAC评分及T2值升高，组间差异均有统计学意义(P=0.000)，见表3。

表3 不同严重程度KOA患者E2、WOMAC评分及T2值的比较Table 3 Comparison of E2, WOMAC score, and T2 value among patients with different severity of KOA

注：组间血清E2水平的比较采用独立样本Kruskal-Wallis检验，P=0.000。

Note: The independent sampleKruskal-Wallistest was used to measure the blood E2 level between groups,P=0.000.

2.4 相关性分析

膝关节OA组E2水平与WOMAC评分呈显著负相关(r=-0.651，P=0.000)，其与T2值亦呈显著负相关(r=-0.506，P=0.000)。

3 讨论

骨性关节炎好发于下肢负重关节，如髋关节、膝关节，OA引起膝关节残疾的概率男性为40%，女性为47%，在肥胖人群中比例显著升高[7]。膝关节OA的确切病因目前尚未完全明确。女性与OA较高的患病率及其严重程度相关，并且比男性更容易受到手、足和膝关节OA的影响[8]。此外，女性在绝经期OA的发病率明显增加，以上均导致关于雌激素在OA中的作用的假说。

目前对于女性雌激素缺乏在膝关节OA的发生发展中所起作用的研究还处于早期阶段，越来越多的研究证据表明，雌激素作用于分布在关节软骨、滑膜和韧带中的雌激素受体[9]，通过分子细胞水平上复杂的传导途径影响着关节组织的完整性。张俐等[10]通过切除大鼠双侧卵巢后，进行疲劳运动创建的去势大鼠劳损性膝骨关节炎模型，可以模拟女性绝经后雌激素下降而引起的一系列病理改变，结果显示，去卵巢组大鼠膝关节内侧髁负重区关节软骨部分缺失，软骨软化、可见压迹，而对照组及假手术组大鼠的膝关节软骨正常或大致正常。本研究显示，绝经后膝关节OA组的雌二醇水平明显低于绝经后正常对照组的雌二醇水平，提示雌激素水平的下降可能导致了KOA的发生。

膝关节软骨为透明软骨，主要由软骨细胞和细胞外基质组成。关节软骨的细胞外基质主要有3种，即水、Ⅱ型胶原纤维和蛋白多糖聚合物。水约占关节软骨重量的80%，关节软骨表层含水量最丰富，深层则逐渐减少。膝关节OA患者膝关节软骨的水分含量及胶原纤维的排列方式发生改变。磁共振T2-mapping成像技术的出现，可以通过准确地测量T2弛豫时间来定量分析关节软骨内组织成分的变化[11]。T2-mapping成像软骨病变信号的出现应远远早于X线平片的变化，因此可以识别膝关节OA的早期病变。另外，杨绿林[12]通过对膝关节软骨退变病理分级及T2值的相关性分析显示，随软骨退变程度的增加，T2值也明显升高，各级之间差异均存在统计学意义。在本研究中，对试验组每位膝关节OA患者均行膝关节MR T2mapping成像，从而获取T2值，结果显示，随膝关节OA严重程度的加重，T2值升高，与上述研究结果相同。因此，采用核磁共振的技术手段，可以直接通过T2值的变化预测软骨的退变程度，用以评估膝关节OA的严重程度。

梁海波等[13]的一项纳入76例女性膝关节OA患者的研究结果显示，绝经前后女性膝关节骨性关节炎患者的血清雌二醇水平均随K-L分级升高及年龄增加而减低，美国特种外科医院膝关节评分(hospital for special surgery knee score，HSS)与血清雌二醇水平呈正相关关系。提示女性膝关节骨性关节炎的严重程度与血清雌二醇水平呈负相关。本研究显示，年龄匹配后，膝关节OA组的雌二醇水平明显低于正常组。此外，雌二醇分别与膝关节软骨T2值及WOMAC评分进行相关性分析，结果提示随雌二醇水平下降，膝关节软骨T2值升高、WOMAC评分升高，即膝关节OA严重程度增加，这与上述研究结果一致。可以推测，雌激素可能在膝关节骨性关节炎的发生发展中起到保护性作用。

女性在绝经前，雌激素主要由卵巢产生并释放入血，从而发挥多种生理作用。绝经后女性的雌激素水平明显下降，因为绝经后女性卵巢几乎不再分泌雌激素，循环中较低水平的雌激素主要来自肾上腺皮质和卵巢的雄烯二酮经周围组织中芳香化酶转化的雌酮。此外，乳房内脂肪组织的间充质细胞、成骨细胞和软骨细胞，血管内皮和主动脉平滑肌细胞，以及大脑中的许多位点均可产生少量的雌激素[14]。上述组织、器官的功能状态可能会导致绝经后女性的雌激素水平的差异。然而，绝经后女性雌激素水平差异的具体机制尚未完全明确，因此通过干预内源性雌激素生成的方式提高体内雌激素水平存在一定的困难。

Yang等[15]的研究指出，行卵巢切除术后的SD大鼠制作骨性关节炎的模型，实验组给予雌激素或黄体酮替代治疗，结果发现联合雌激素和黄体酮激素治疗能明显减少软骨退变。一项病例对照研究[16]发现，雌激素替代治疗显著降低血清软骨低聚基质蛋白的水平，它与软骨变性相关，表明雌激素治疗可能是预防关节退化的新型治疗方式。然而，雌激素具体通过何种机制对膝关节OA发病起保护作用，尚需要进一步基础实验或大样本临床实验进行证实。围绝经期及绝经后雌激素替代治疗的疗效及相关风险，也需要进一步大样本多中心的前瞻性研究提供循证医学依据。