中医药治疗乙型肝炎肝硬化用药规律的文献研究

杨先照++++++江锋++++++茹淑瑛++++++张鹏++++++李莹++++++张露丹++++++叶永安

[摘要] 目的 基于既往臨床研究文献资料来分析中医药治疗乙型肝炎肝硬化的用药规律。 方法 通过系统检索PubMed、中国生物医学文献数据库、中国知网、万方数据知识服务平台、维普网5个电子数据库，纳入从建库至2016年9月有关中医药治疗乙型肝炎肝硬化的临床研究文献。建立中医药治疗乙型肝炎肝硬化的方药数据库，统计每味药物使用频次，同时对所有药物的功效、性、味进行分类分析。 结果 纳入研究的文献共118篇，涉及中药复方121首，药物204味，共计1356药次。研究中所涉及的204味药物中使用频数>30次的药物共11味，按频次排前5位的依次为黄芪、丹参、鳖甲、白术、柴胡。所涉及的204味药物按功效不同可分为19类，使用频率最高的前5位依次为补虚药、活血化瘀药、清热药、利水渗湿药、理气药，药物累计使用频率达80.23%；而在所有药物的药性频数统计中，使用频率最高的前3位依次为寒、温、平，寒性药物使用频率达37.75%；药味频数统计中，使用频率最高的前3位依次为苦、甘、辛，苦味药物使用频率达32.40%。 结论 中医药治疗乙型肝炎肝硬化总的治则是将扶正和祛邪相结合，在具体治法上，以益气健脾养阴为基础，辨证施以活血化瘀、清热解毒、利水祛湿和疏肝理气。

[关键词] 中医药；慢性乙型肝炎；肝硬化；用药规律；文献研究

[中图分类号] R657.31 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）06（c）-0157-05

[Abstract] Objective To analyze the traditional Chinese medicine （TCM） medication law of HBV-related hepatocirrhosis based on the past clinical research literatures. Methods The clinical research literatures on TCM for HBV-related hepatocirrhosis from inception to September 2016 was searched in PubMed， Chinese biomedical literature database （CBM）， China National Knowledge Infrastructure （CNKI）， WanFang Data， VIP network. A database of TCM decoctions for HBV-related hepatocirrhosis was established. The frequency of medication was analyzed. The effect， nature and flavor of herbs were descriptively analyzed. Results A total of 118 articles were included. There were 121 prescriptions， 204 herbs and 1356 herb frequency involved. There were 11 herbs with a frequency greater than 30. The top 5 were Radix Astragali， Radix Salviae Miltiorrhizae， Carapax Trionycis， Rhizoma Atractylodis Macrocephalae and Radix Bupleuri. The 204 herbs could be divided into 19 categories according to the effect. The top 5 were deficiency-supplementing herb， blood-quickening stasis-transforming herb， heat-clearing herb， dampness-removing herb and qi-regulating herb， with a total frequency of 80.23%. In the frequency of herb nature， the top 3 were cold， warm and calm. The total frequency of cold herbs and slightly cold herbs was 37.75%. In the frequency of herb flavor， the top 3 were bitter， sweet and pungent. The frequency of bitter herbs was 32.40%. Conclusion The general rule of TCM in the treatment of HBV-related hepatocirrhosis is strengthening the body resistance and eliminating pathogenic factors. In the specific principle， on the basis of qi-boosting spleen-supplementing yin-nourishing therapy， blood-quickening stasis-transforming therapy， heat-clearing toxin-resolving therapy， dampness-clearing therapy and liver-coursing qi-rectifying therapy are often used in treating HBV-related hepatocirrhosis.

[Key words] Traditional Chinese medicine； Chronic hepatitis B； Hepatocirrhosis； Medication law； Literature research

据世界卫生组织报道，全球约有20亿人曾感染过乙型肝炎病毒（HBV），其中2.4亿人为慢性HBV感染者[1]，每年约有65万人死于HBV感染所致的肝功能衰竭、肝硬化和肝细胞癌[2]。我国在2006年开展的全国乙型肝炎流行病学调查结果表明，我国现有慢性HBV感染者约9300万人，其中慢性乙型肝炎（CHB）患者约3000万例[3]。肝硬化是CHB最为常见的并发症，全球肝硬化患者中30%是由HBV感染引起[2，4]，我国肝硬化患者中，由HBV感染引起的比例高达60%[5]。如何有效地治疗乙型肝炎肝硬化（以下简称“乙肝肝硬化”）是目前临床工作中所面临的严峻问题[6]。以整体观和辨证论治为基本特点的中医学在乙肝肝硬化的治疗中具有丰富的经验和长足的优势。但由于疾病的复杂性及中医药处方的灵活性，许多有效的中药处方用药有较大差异。对此，本研究拟通过对近几十年来国内外有关中医药治疗乙肝肝硬化的临床研究文献进行整理、分析，获得乙肝肝硬化中医药用药分布情况，进而总结出中医药治疗乙肝肝硬化的用药规律，为今后乙肝肝硬化临床用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

①纳入文献研究类型为临床研究；②文献研究对象为具有明确诊断的乙型肝炎肝硬化患者；③治疗方法采用中药复方，并且有完整及明确的药物组成；④所有纳入方药均需经临床观察验证有效。

1.2 排除标准

①试验所用的方药主要是针对乙肝肝硬化并发症的治疗，如食管胃底静脉曲张、腹腔积液、肝细胞癌等；②研究对象合并严重的心脑血管、肾、内分泌、血液、神经系统等疾病者；③对于一稿多投或同一研究从不同角度发表多篇文章者，仅采用其中资料最为完整的一篇进行分析。

1.3 检索策略

以“中医、中药、乙肝、乙型肝炎、乙型病毒性肝炎、肝硬化、肝硬变”作为关键词、主题词或标题检索以下中文数据库：中国生物医学文献数据库（CBM）、中国知网（CNKI）、万方数据知识服务平台（Wanfang Data）、维普网（VIP）。以“Chinese medicine、Chinese herbal、hepatitis B、cirrhosis”为主题词检索美国国立医学图书馆（PubMed）。检索的起止日期为各数据库的最早起始日期至2016年9月为止。

1.4 研究方法

应用Excel 2016版软件建立中医药治疗CHB肝硬化方药数据库。由2位研究者分别独立地将所纳入研究文献的名称、作者信息、中医证型、中医治法及处方用药等相关数据录入。然后根据《中华人民共和国药典》（2015年版）[7]的内容，将所有药物的名称及其功效、性味分类进行规范统一。应用SPSS 18.0统计软件对具体药物的使用频率以及所有药物按功效、性、味分别归类后统一进行频数分析。

2 结果

2.1 文献资料纳入及一般情况

通过对5个电子数据库的检索，本研究共检索到1466篇相关文献，将其引文信息导入NoteExpress 2.3软件，检出813篇重复文献，通过阅读题目和摘要剔除动物实验、非治疗乙型肝炎肝硬化等无关研究共420篇。下载初步符合条件的233篇全文文献，通过全文阅读，剔除文献中药味告知不全、药效未经临床验证、多篇文献报道同一方剂的文献等共计115篇，最终纳入研究的文献数为118篇。其中，纳入研究方剂有121个，中药204味，共计1356药次。具体纳入流程见图1。

2.2 中医药治疗乙型肝炎肝硬化高频药物使用情况

所纳入研究的204味药物中使用频数>30的药物共11味。结合功效来分，在这11味药物中补虚药出现最多，其次为活血化瘀药、疏肝理气药、利水渗湿药和清热药，具体药物及使用情况见表1。

2.3 中医药治疗乙型肝炎肝硬化药物功效分类情况

所纳入研究的204味药物按功效可分为19类，前10类依次为补虚药、活血化瘀药、清热药、利水渗湿药、理气药、解表药、止血药、泻下药、消食药、化痰止咳平喘药，累计频率达到93.43%。其中排名前5類药物累计频率已达80.23%。见表2。

2.4 中医药治疗乙型肝炎肝硬化药物性、味情况

如表3所示，在药性频数统计中，前3位为寒、温、平，寒性药物频率达37.75%；在药味频数统计中，前3位依次为苦、甘、辛，苦味药物频率达32.40%，具体见表4。

3 讨论

传统中医学无“肝硬化”病名，但对其治疗有着悠久的历史。本病散在地记录于中医古籍的胁痛、黄疸、肝癖、肥气、癥瘕、积聚、鼓胀等多种疾病中，如《难经·五十六难》[8]所述“肝之积名曰肥气，在左胁下，如覆杯状，有头足”。中医学认为肝硬化主要因情志抑郁，气滞血瘀，或因酒食不节，酿生痰浊，或因邪毒稽留，胶结阻滞，或它病转归，病久正气渐虚，邪去未尽，留着肝体，病邪久留所致[9]。乙肝肝硬化的病因为湿热疫毒之邪，临床证候有正虚邪实两个方面。尹常健等[10]认为乙肝肝硬化分为肝气郁滞、肝郁脾虚、湿热内蕴、肝肾阴虚、气滞血瘀等五型。刘成海等[11]统计分析近年来中药治疗肝硬化的资料，发现气滞血瘀与气虚血瘀为主要证型。袁虹等[12]得出邪毒所致的肝郁、湿热，肝络瘀阻以及气虚、阴虚等3个方面代表了本病的主要病因病机和证候学特点，与其他相关的研究结论基本相同[13-15]。相关研究表明，乙肝肝硬化常见中医证候为正虚（气虚+阴虚）、血瘀、湿热、气滞。

中医药治疗乙肝肝硬化具有丰富的临床经验，大量文献报道显示中医药治疗该病具有独特的优势。如何对这些丰富的资料进行整理挖掘，总结出其用药规律，成为目前亟待解决的问题。通过本研究发现，中医药治疗乙肝肝硬化的有效复方中，补虚药所占比例最大，其次是活血化瘀药、清热药、利水渗湿药、理气药，据此可以看出中医药针对本病的治疗主要是从补虚、活血化瘀、清热解毒、利水祛湿和疏肝理气这几个方面着手。而补虚药中补气及养阴药所占比例最大，故而本病的病机可以归纳为本虚标实，本虚以气虚、阴虚为主，标实以血瘀、湿热、气滞为主。这与上述结论相一致。因该病多由CHB患者迁延不愈发展而来，多已正气亏虚，而湿热之邪（乙肝病毒）留而不去，病久耗伤肝肾之阴；气血运行失调，血瘀与痰湿蕴结，阻滞经络，日久结为积证。

本研究结果显示，中医药治疗乙肝肝硬化出现频率最高的15味药物依次为黄芪、丹参、鳖甲、白术、柴胡、当归、甘草、茯苓、白芍、桃仁、赤芍、郁金、党参、莪术、白花蛇舌草。排前3位的黄芪、丹参、鳖甲，分别为益气、活血、滋阴药，与刘平教授提出的“血瘀乃积之标，虚损乃积之本”的肝硬化“虚损生积”的学术思想相吻合，其中“虚损”主要表现在肝脾气虚和肝肾阴精虚损两个方面[16-17]。张华等[18]调查900例肝炎后肝硬化的证候信息，发现本病的基本证候病机为正虚血瘀，可见大多数医家都认识到正虚（气虚+阴虚）血瘀为肝硬化之本，故治疗上非常重视益气养阴，活血化瘀。前15味药物中黄芪、白术、党参、茯苓、甘草等药味甘，具有益气健脾之功，其用符合《金匮要略》所谓“见肝之病，知肝传脾，当先实脾”之意；鳖甲味甘，咸，滋阴软坚散结；当归、白芍入肝经，养血柔肝；郁金、莪术、桃仁、赤芍味辛，活血化瘀；白花蛇舌草、赤芍性寒，清热；柴胡疏肝理气。现代药理研究也证实，由黄芪、丹参、鳖甲、白术、甘草、白芍、桃仁等药组成的中药复方具有较好的抗纤维化作用[19-20]。

综上所述，中医药治疗乙肝肝硬化总的治则是将扶正和祛邪相结合，既重视培补正气，同时又让邪有出处，达到扶正而不留邪、祛邪而不伤正的目的。在具体治法上，以益气健脾养阴为基础，辨证施以活血化瘀、清热解毒、利水祛湿和疏肝理气。

[参考文献]

[1] Ott JJ，Stevens GA，Groeger J，et al. Global epidemiology of hepatitis B virus infection：new estimates of age-specific HBsAg seroprevalence and endemicity [J]. Vaccine，2012，30（12）：2212-2219.

[2] Lozano R，Naghavi M，Foreman K，et al. Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010：a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010 [J]. Lancet，2013，380（9859）：2095-2128.

[3] Lu FM，Zhuang H. Management of hepatitis B in China [J]. Chin Med J（Engl），2009，122（1）：3-4.

[4] Goldstein ST，Zhou F，Hadler SC，et al. A mathematical model to estimate global hepatitis B disease burden and vaccination impact [J]. Int J Epidemiol，2005，34（6）：1329-1339.

[5] Wang FS，Fan JG，Zhang Z，et al. The global burden of liver disease：the major impact of China [J]. Hepatology，2014， 60（6）：2099-2108.

[6] 王貴强，王福生，成军，等.《慢性乙型肝炎防治指南》（2015更新版）[J].中华肝脏病杂志，2015，21（12）：219-240.

[7] 国家药典委员会.中国药典[M].一部.北京：中国医药科技出版社，2015.

[8] 凌耀星.难经校注[M].北京：人民卫生出版社，1991：97.

[9] 罗仁，曹文富.中医内科学[M].北京：科学出版社，2012：273-274.

[10] 尹常健，李勇.对乙型肝炎中医病因病机学的再认识[J].中医杂志，1993，34（7）：431-433.

[11] 刘成海，刘平，胡义扬，等.中医药抗肝纤维化临床与基础研究进展[J].世界科学技术：中医药现代化，2007，9（2）：112-119.

[12] 袁虹，曹廷智，刘红，等.302例乙型肝炎肝硬化患者中医证候学探讨[J].中西医结合肝病杂志，2009，19（6）：346-349.

[13] 张琴，刘平，章浩伟，等.900例肝炎后肝硬化中医证候判别模式的研究[J].中国中西医结合杂志，2006，26（8）：694-697.

[14] 王岭，张均倡，张朴，等.肝硬化的形态学变化及其与中医证候要素关系的探讨[J].中西医结合肝病杂志，2006， 16（1）：4-7.

[15] 李毅，刘艳，寇小妮，等.乙肝后肝硬化症状学聚类研究[J].中医药导报，2012，18（2）：14-16.

[16] 谭春雨，刘平.肝硬化“虚损生积”病机理论溯源及其临床意义[J].上海中医药大学学报，2010，24（4）：25-28.

[17] 慕永平，刘成海，张华，等.肝硬化“虚损生积”论——刘平教授学术思想浅析[J].上海中医药大学学报，2013， 27（2）：1-4.

[18] 张华，刘平.基于黄芪汤益气效应解析代偿期乙肝肝硬化的“虚损”病机理论[J].世界科学技术：中医药现代化，2016，18（11）：1833-1838.

[19] 段志军，李吉彦，谭晨，等.益气软肝方抗肝纤维化的实验研究[J].中国中西医结合消化杂志，2007，15（5）：316-319.

[20] 段志军，李吉彦，谭晨，等.益气软肝方与肝刺激因子对大鼠免疫性肝纤维化保护作用的对照研究[J].中医杂志，2003，44（5）：374-376.