妊娠期癫痫动态监测拉莫三嗪血药浓度1例报告

丁也谭小平郭阳☆○

·病例报告·

妊娠期癫痫动态监测拉莫三嗪血药浓度1例报告

丁也*谭小平*郭阳*☆○

拉莫三嗪妊娠血药浓度治疗药物监测药动学

癫痫是常见的神经系统慢性疾病，严重影响患者的生活质量，特别是对孕妇这一特殊群体。拉莫三嗪作为一种新型广谱抗癫痫药物（antiepileptic drugs,AEDs），因致畸风险相对较低，在妊娠期癫痫中使用广泛[1]。但因其血药浓度在妊娠期变化较大，需进行动态监测。目前妊娠期拉莫三嗪血药浓度监测国外报道较多，国内少见报道。本文报道1例长期服用拉莫三嗪并于妊娠期及产后早期密切随访监测的癫痫病例，为临床提供参考。

1 临床资料

患者，女，22岁，因“发作性抽搐8年”于2015年3月就诊。患者14岁（2007年2月）首次发作，凌晨4点睡眠中出现面色发紫，双上肢屈曲，双下肢伸直，呼之不应，持续1min左右缓解。2个月后（2007年4月）第2次发作，方式同首次发作。口服德巴金500mg/d，持续2年无发作。16岁至19岁期间因德巴金减量而多次发作，之后德巴金维持量为750mg/d。患者数次发作均出现在睡眠中或将醒时。20岁（2013年1月）起，因有生育计划更换为拉莫三嗪，调量至100mg/d无发作坚持服药。22岁（2015年2月）结婚后自行减量到50mg/d，2015年2月23日再次强直阵挛发作1次，加回至100mg/d，并来就诊。患者母孕期正常，生长发育正常，否认明确外伤史。病前读初三，学习成绩中上等，病后辍学。语言理解及表达能力正常，记忆力正常，性格外向，爱发脾气，日常生活不受限。否认家族史。内科及神经科查体未见明显异常。辅助检查：头磁共振（2013年1月）示左顶叶软化灶可能性大。动态脑电图（2013年1月）示间歇期，在双侧半球各导联弥漫性频繁出现低至中波幅棘-慢波、多棘-慢波，右侧半球波幅高于左侧；发作期，在监测中记录到2次脑电图发作，均为睡眠唤醒时出现，脑电图示左侧前头部低波幅快活动→连续性棘波→棘-慢波。结论：异常脑电图。拉莫三嗪血药浓度（2015年3月2日）为2.46μg/mL。血常规、肝肾功能未见明显异常。诊断“癫痫（全身强直-阵挛发作），症状性癫痫？”。治疗：继续拉莫三嗪100mg/d口服。随访：2015年4月发现怀孕，末次月经日期为2015年2月24日。妊娠期间，继续服用拉莫三嗪，根据临床发作情况及血药浓度监测指导剂量调整。患者早孕期（小于13周）无发作，未行血药浓度监测；中孕期（14~27周）、晚孕期（大于28周）随孕周及临床发作增加而上调监测频率。中孕期共有4次发作，3次强直-阵挛发作中1次发作于19周+6 d（20周+1 d调量至150mg/d），2次发作于26周+5 d（26周+6 d调量至200mg/d）；1次复杂部分性发作，表现为突发愣神，持续10 s左右缓解，发生于27周+5 d（27周+6 d调量至250mg/d）。晚孕期共有5次发作，4次为复杂部分性发作，表现同中孕期，分别发生于30周（30周+1d调量至350mg/d）、30周+5 d（31周+1 d调量至375mg/d）、33周+4 d（33周+6 d调量至400mg/d）、35周+5 d（35周+6 d调量至450mg/d），1次为强直-阵挛发作，发生于35周+5 d。至产前剂量为450mg/d。孕38周+2 d，剖腹产一男婴，Apgar评分为10分。产后继续监测血药浓度。拉莫三嗪剂量根据血药浓度及临床发作情况调节，100~450 mg/d。妊娠期间血药浓度总体水平下降且波动大（0.59~2.86μg/mL），产后迅速回升，最高达4.41μg/mL。拉莫三嗪血药浓度变化详见图1，血药浓度均数变化详见表1。

图1 妊娠期及产后早期拉莫三嗪血药浓度变化。其中▲当天有癫痫发作，■当天癫痫发作2次

表1 拉莫三嗪妊娠期及产后早期血药浓度均数变化

2 讨论

妊娠期癫痫发作加剧由血药浓度低于目标浓度（可以控制癫痫发作且无不良反应发生的最低血药浓度）导致，血药浓度低于目标浓度的65%是癫痫恶化的重要预测指标[2]。拉莫三嗪的清除率在妊娠期尤其是中孕及晚孕期明显上升，在产后2~4周可以迅速降至妊娠前水平[3-4]。拉莫三嗪在妊娠期的药动学变化使其在妊娠期血药浓度总体呈下降趋势，因此需要进行血药浓度监测。本病例将妊娠期1周+1 d的血药浓度数值（2.46μg/mL）作为基线值，因为此时为末次月经后第8天，卵子尚未受精，尚不是严格意义上的妊娠；且此时癫痫发作控制良好并无不良反应发生。发现妊娠期（中孕期及晚孕期）血药浓度持续低于基线水平，产后高于基线水平，差异具有统计学意义（P＜0.001）。

国外拉莫三嗪在妊娠期癫痫的监测频率从每3个月1次到每周1次不等[4]。SABERS等[5]提出了具体方法：①在孕前或早孕期尽早确定目标浓度值；②妊娠期间每4~5周监测血药浓度，高于目标浓度时不需调量，低于目标浓度时加量20%~25%，每4~5周重复上述过程；③产后每1~2周监测血药浓度，低于目标浓度时不需调量，高于目标浓度时减量20%~25%，每1~2周重复上述过程。国内尚未有具体方法报道。本病例妊娠前及早孕期监测一次，中孕期及晚孕期因发作频繁及调量需要而多次监测。我们认为血药浓度监测可为剂量调节提供依据，但是并不推荐过度进行血药浓度监测。本病例在剂量调节时未单纯参考血药浓度，而是结合临床发作情况，在血药浓度低于基线但是临床发作控制良好时未增加药物剂量；在增加药物剂量时做到兼顾致畸风险，缓慢增量。

目前国内外尚无统一的拉莫三嗪有效治疗浓度标准。国内廖卫平等[6]研究得出有效治疗浓度范围为1~8μg/mL；国外MAY等[7]推荐的范围为1~4μg/mL；KRASOWSKI等[8]推荐的范围为3~14μg/mL。我院目前的参考值为1~10μg/mL，测量方法采用高效液相色谱法。

鉴于本病例的情况，我们对妊娠期动态监测拉莫三嗪血药浓度的体会如下：①在妊娠前监测血药浓度，尽早确定目标浓度值；②中孕期及晚孕期应结合临床发作情况适当增加监测频率；③剂量调节应结合血药浓度监测结果及临床发作情况。

[1]SABERS A，DAM M，A-ROGVI-HANSEN B，et al.Epilepsy and pregnancy：lamotrigine asmain drug used[J].Acta Neurol Scand，2004，109（1）：9-13.

[2]PENNELL PB，PENG L，NEWPORT DJ，et al.Lamotrigine in Pregnancy：clearance,therapeutic drug monitoring,and seizure frequency[J].Neurology，2008，70（22Pt2）：2130-2136.

[3]PENNELL PB，NEWPORTDJ，STOWE ZN，et al.The impact of pregnancy and childbirth on the metabolism of lamotrigine[J]. Neurology，2004，62（2）：292-295.

[4]POLEPALLY AR，PENNELL PB，BRUNDAGE RC，et al. Model-based lamotrigine clearance changes during pregnancy：Clinical implication[J].Ann Clin Transl Neurol，2014，1（2）：99-106.

[5]SABERS A.Algorithm for lamotrigine dose adjustment before，during and after pregnancy[J].Acta Neurol Scand，2012，126(1)：e1-e4.

[6]廖卫平，宋志彬，杨少青，等．拉莫三嗪治疗癫痫的有效性与剂量、血药浓度及合并用药关系的研究[J]．中国神经精神疾病杂志，2005，31(6)：438-441．

[7]MAY TW，RAMBECK B，JüRGENS U.Serum concentrations of lamotrigine in epileptic patients：the influence of dose and comedication[J].Ther Drug Monit，1996，18（5）：523-531.

[8]KRASOWSKI MD.Therapeutic drug monitoring of the newer anti-Epilepsymedications[J].Pharmaceuticals，2010，3（6）：1909 -1935.

R742.1（

2016-08-25）

A（责任编辑：李立）

10.3969/j.issn.1002-0152.2017.05.010

*中国医科大学附属盛京医院神经内科（沈阳110004）○☆

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