培门冬酶辅助治疗血管免疫母细胞T淋巴瘤的临床观察

任羽，贺爱军

(延安大学附属医院，1.血液科；2.普外科，陕西 延安 716000)

培门冬酶辅助治疗血管免疫母细胞T淋巴瘤的临床观察

任羽1，贺爱军2

(延安大学附属医院，1.血液科；2.普外科，陕西 延安 716000)

目的：探讨培门冬酶辅助治疗血管免疫母细胞T淋巴瘤(angioimmunoblasticT-celllymphoma，AITL)的临床疗效。方法：将本院82例AITL患者纳入研究对象，随机分成两组：观察组41例，采用“培门冬酶+CHOP方案”治疗；对照组41例，仅用CHOP方案。比较两组的近期疗效、毒副反应及相关检测指标水平。结果：观察组的完全缓解率高于对照组(41.46% vs. 9.51%,P<0.05)；两组总有效率、组间毒副反应发生率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；观察组治疗后乳酸脱氢酶、β2-微球蛋白、D-二聚体均低于对照组(P<0.05)。结论：临床应用培门冬酶辅助治疗AITL能提高肿瘤完全缓解率，且不增加毒副反应，安全可靠。

血管免疫母细胞T淋巴瘤；培门冬酶；缓解率；毒副反应

血管免疫母细胞T淋巴瘤(angioimmunoblastic T-cell lymphoma，AITL)是T细胞淋巴瘤的独特亚型，主要以异形T淋巴细胞增生、血管增生、滤泡树突状细胞增生为临床表现[1]。由于AITL的发病率较低，目前暂无大样本临床对照研究，也无明确的标准治疗方案。依据美国国立综合癌症网络对非霍奇金淋巴瘤的治疗指南，CHOP(环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松)化疗是该类淋巴瘤的推荐治疗方案[2]。然而，临床实践证明，采用CHOP方案治疗AITL的疗效持续时间较短[3]，预后难以达到满意效果。为加强对淋巴瘤细胞的杀灭作用，减少复发及远处转移，在CHOP方案的基础上给予其它药物辅助治疗获得关注。本研究应用培门冬酶辅助治疗AITL，通过分析该药对肿瘤的缓解效果及用药安全，探讨培门冬酶的临床优越性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

将2015年10月至2017年2月在延安大学附属医院治疗的82例AITL患者纳入研究，均经病理形态学、免疫组化染色检查确诊[4]，至少有1个客观可评价病灶，未接受过放、化疗的初治者，预计生存期≥6个月，年龄18～65岁，排除中枢神经系统有侵犯、肝肾功能不全、凝血异常、严重感染或者其他危重症患者。经本院医学伦理委员会的审批及家属签订知情同意书，随机分成两组：(1)观察组41例，男性23例，女性18例；平均年龄(40.8±11.5)岁；发病至确诊时间1～12个月(5.6±3.2)个月；Ⅰ～Ⅱ期24例，Ⅲ～Ⅳ期17例；贫血21例、血沉增快23例、β2-微球蛋白(β2-MG)升高30例、乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase，LDH)升高36例、D-二聚体(D-D)升高32例；国际预后指数评分<3分者34例，≥3分者7例。(2)对照组41例，男性25例，女性16例；平均年龄(40.7±11.6)岁；发病至确诊时间2～12个月(5.7±3.1)个月；Ⅰ～Ⅱ期26例，Ⅲ～Ⅳ期15例；贫血22例、血沉增快21例、β2-MG升高31例、LDH升高35例、D-D升高30例；国际预后指数评分<3分者35例，≥3分者6例。两组一般资料比较无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法

观察组，采用“培门冬酶+CHOP方案”治疗。CHOP方案：环磷酰胺(通化茂祥制药有限公司，国药准字H22022233)750 mg/m2，静脉滴注，第1天；吡柔比星(浙江海正药业股份有限公司，国药准字H20045983)50 mg/m2，静脉滴注，第1天；长春新碱(扬州制药有限公司，国药准字H32026431)1.4mg/m2，静脉注射，第1天，泼尼松(河南科伦药业有限公司，国药准字H41021489)100 mg/m2，口服，第1～5天，每个疗程3周，总共6～8个疗程；再联用培门冬酶(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20153215)2 500 IU/m2，肌肉注射，每两周1次，连用4周。对照组，仅采用“CHOP方案”治疗，用法用量与观察组一致，两组均由同1个治疗小组负责。

1.3 观察指标

化疗期间，应当密切监测患者的血常规、心电图、肝肾功能及凝血五项，化疗两个周期之后，行CT复查肿瘤的缓解情况，比较两组的近期疗效，根据恶性淋巴瘤的Cheson疗效判定标准[4]：完全缓解(CR)，化疗前检查的所有病灶消失且无新病灶出现，超过1个月；部分缓解(PR)，6个最大病灶直径乘积之和缩小≥50%，其余病灶无增大且无新病灶出现，肝脾未增大；病情稳定(SD)，未达到PR和PD极限；病情进展(PD)，病灶最大径之和增大≥50%，有新病灶出现。总有效率=(CR+PR)/总例数×100%。同时，统计各组毒副作用的发生情况，评估用药安全性。此外，所有患者治疗前后均采集空腹静脉血，离心抽取血清备用，采用L-P连续监测法测定LDH、酶联免疫吸附试验测定β2-MG、免疫比浊法测定D-D，试剂盒均由Beckman公司提供，操作步骤按照说明书指示进行。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 两组患者近期疗效比较

观察组的CR率41.46%高于对照组的19.51%(P<0.05)，两组总有效率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，两组间PR、SD和PD比较，差异亦无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组的近期疗效比较[n=41，n(%)]

2.2 两组患者毒副反应比较

两组的主要毒副反应是恶心呕吐、骨髓抑制、肝功能异常等，两组组间毒副反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 两组的毒副反应发生情况比较[n=41，n(%)]

2.3 两组患者治疗前后LDH、β2-MG、D-D水平比较

两组治疗后的LDH、β2-MG、D-D水平均下降(P<0.05)，观察组治疗后的LDH、β2-MG、D-D均低于对照组(P<0.05)，见表3。

表3 两组治疗前后的LDH、β2-MG、D-D水平变化比较

3 讨论

AITL是全身系统性疾病，具有较高的侵袭性[5]，病情进展快，预后较差。针对AITL，临床上主要采取药物治疗措施，其中CHOP化疗方案是最常用的AITL治疗方法，该方案通过多药协同抗癌作用[6]，减少癌细胞增殖，控制癌症的发展。CHOP化疗方案中的环磷酰胺是双功能烷化剂，通过肝微粒体酶催化成磷酰胺氮芥[7]，对癌细胞发挥细胞毒活性。吡柔比星是多柔比星的异构体，主要分布于细胞核内，通过嵌入DNA双螺旋链，阻碍癌细胞分裂[8]，诱导癌细胞死亡。长春新碱是双吲哚型生物碱，抗癌活性强，抗癌效应约为长春碱的10倍，广泛应于癌症化疗，但其骨髓抑制副作用较严重，具有一定局限性。泼尼松一种肾上腺皮质激素类药物，既可以抑制淋巴结缔组织异常增生[9]，又可以抑制组胺及其他毒物生成和释放，与上述药物合用，可延长AITL患者的存活期。由于淋巴瘤细胞缺乏L-天冬酰胺合成能力[10]，必须靠借外源性L-天冬酰胺供给以满足蛋白质合成，倘若淋巴瘤细胞缺乏L-天冬酰胺即容易因蛋白质合成受阻而凋亡。培门冬酶是一种惰性、水溶性的新型门冬酰胺酶制剂，它能消耗血清内L-天冬酰胺[11]，抑制癌细胞蛋白质合成，诱导癌细胞死亡。本研究结果显示：观察组的肿瘤完全缓解率明显高于对照组，肿瘤缓解总有效率高于对照组，提示培门冬酶辅助治疗AITL能促进肿瘤缩小、降期[12]，比单纯CHOP化疗的抗肿瘤效果更好。两组均存在恶心呕吐、骨髓抑制、肝功能异常等毒副反应，但各项毒副反应的发生率比较均无明显差异，提示培门冬酶辅助治疗AITL不明显增加毒副反应，其用药安全性较好。

LDH是一种糖酵解酶，是糖无氧酵解及糖异生的关键酶系。LDH广泛存在于体细胞中，正常情况下其在血液中的含量很低。当人体组织损伤恶变后，癌细胞基因调控失调，LDH合成增多，并从癌细胞内大量释放，导致血液LDH活性增高。因此，血清LDH的表达可反映肿瘤增殖活性，若其水平大幅升高则肿瘤恶性程度高且存在肿瘤结外转移风险，预后不良。本研究观察组治疗后的LDH水平明显低于对照组，提示培门冬酶辅助治疗AITL能够有效减轻组织恶变坏死，减少癌细胞释放LDH，控制LDH水平。β2-MG是由淋巴细胞及其他核细胞分泌的小分子球蛋白，丰富存在于淋巴瘤细胞表面，淋巴瘤细胞增殖时，血清β2-MG表达水平将随之升高，肿瘤临床分期越晚，β2-MG水平越高。因此，血清β2-MG的表达可作为淋巴瘤病情诊断的重要指标。AITL患者入院时检查β2-MG水平均有不同程度升高，但经治疗后明显下降，本研究观察组治疗后的β2-MG水平明显低于对照组，提示培门冬酶辅助治疗AITL能有效缩小淋巴瘤负荷[13]，进而降低β2-MG的表达水平。D-D是交联纤维蛋白水解产生的特异性降解物，是凝血及纤溶活化的标记物。由于AITL患者的淋巴瘤细胞会释放癌性促凝物，且因其浸润血管内皮造成血管基底膜损伤，最终会导致机体凝血及纤溶异常，表现为凝血酶增加、纤溶亢进，D-D水平明显升高。本研究中观察组治疗后的D-D水平明显低于对照组，提示培门冬酶有助于纠正机体纤溶亢进和高凝状态，改善凝血和纤溶系统功能。

综上所述，培门冬酶可通过选择性耗竭血液中的L-天冬酰胺而淋巴癌细胞，临床辅助CHOP化疗AITL能有效促进肿瘤缩小、降期，纠正LDH、β2-MG、D-D表达水平异常升高，控制肿瘤进展，改善预后。

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(学术编辑：谢传美)

Clinical study on pegaspargase in adjucant therapy of angioimmunoblastic T-cell lymphoma

REN Yu1,HE Ai-jun2

(1.DepartmentofHematology;2.DepartmentofGeneralSurgery,AffiliatedHospitalofYan’anUniversity,Yan’an716000,Shaanxi,China)

Objective：To investigate the clinical efficacy of pegaspargase in adjucant therapy of angioimmunoblastic T-cell lymphoma(AITL).Methods：82 cases of patients with AITL in hospital were included in the study,and randomly divided into two groups: the observation group of 41 cases were given pegaspargase +CHOP treatment;the control group of 41 cases were only given CHOP treatment.The short-term efficacy,toxicity reaction and the level of the related indicators in the two groups were observed and compared.Results:The complete remission rate in the observation group was significantly higher than the control group (41.46%vs. 19.51%,P<0.05),there was no significant difference in the short-term effects and incidence of toxicity reaction between the two groups (P>0.05),the levels of lactate dehydrogenase,2-MG,and D-D after treatment in the observation group were significantly lower than the control grou(P<0.05).Conclusion:Pegaspargase used in adjucant therapy of AITL can improve complete remission rate,without significant toxicity reaction,which is safe and reliable for clinical application.

Angioimmunoblastic T-cell lymphoma;Pegaspargase;Remission rate;Toxicity reaction

10.3969/j.issn.1005-3697.2017.03.032

2017-01-20

任羽(1980-)，女，主治医师。E-mail：735690074@qq.com

时间：2017-6-21 18∶10 网络出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20170621.1810.064.html

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