10 Hz重复经颅磁刺激对轻中度阿尔茨海默病患者的精神行为症状及注意执行的疗效观察

刘新，侯前梅，赵晓琼，王晓明

(川北医学院附属医院神经内科， 四川 南充 637000)

10 Hz重复经颅磁刺激对轻中度阿尔茨海默病患者的精神行为症状及注意执行的疗效观察

刘新，侯前梅，赵晓琼，王晓明

(川北医学院附属医院神经内科， 四川 南充 637000)

目的：观察高频重复经颅磁刺激(rTMS) 对阿尔茨海默病患者的治疗作用。方法：选取临床诊断为轻中度阿尔茨海默病患者22例，随机分为治疗组12例和对照组10例。对照组予以假刺激治疗；治疗组予以真刺激治疗。rTMS 治疗方法: 频率10 Hz、强度为运动阈值100%、部位为左侧额叶背外侧，刺激时间5 s，间隔25 s，每序列50次脉冲、每天30个序列，共两周。两组在治疗前和治疗后(rTMS治疗后两周) 均行MMSE、NPI、DST评分。结果：两组治疗前MMSE评分、NPI、DST评分差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后治疗组MMSE评分、NPI、DST评分差异有统计学意义(P<0.05) ；而对照组治疗前后比较均无统计学意义。结论：10 Hz rTMS刺激左侧额叶背外侧皮层对轻中度阿尔茨海默病患者的精神行为症状及注意执行有一定的康复作用。

重复经颅磁刺激；阿尔茨海默病；精神行为症状；注意执行

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是以记忆和其他高级认知功能下降为特征的脑退行性疾病[1]。研究显示该疾病约有50%～90%的患者在不同的病期会出现精神和行为症状(behavioral and psychological symptoms of dementia,BPSD)[2]，并且存在执行功能障碍。但现今尚无干预其十分有力的手段。其中抗精神类药物虽然在一定程度上可控制患者的精神症状，但其不可忽视的副作用及认知损害并不能让患者获益，因此，寻找积极有效安全的干预方法是关注的重点。重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)因其具有无痛、安全、方便等优点，广泛应用于神经精神疾病的基础研究及临床治疗[3]，并初步显示在认知改善及精神症状控制方面的潜力。因此本研究采用rTMS治疗AD患者，观察其临床疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2012年11月至2014年7月在川北医学院附属医院神经内科门诊及住院的轻中度阿尔茨海默病患者22例，随机分为治疗组和对照组。治疗组12例，其中男性7例，女性5例，年龄60～81岁，平均(71.1±7.2)岁；对照组10例，其中男性6例，女性4例，年龄60～81岁，平均(70.5±9.1)岁。教育程度：治疗组(9.2±5.1)年，对照组(7.3±5.1)年，患病时程：治疗组(4.2±1.7)年，对照组(4.3±2.0)年。两组患者在性别、年龄、病程、教育程度比较，差异无统计学意义，两组具有可比性(P>0.05)。病例入选标准：(1)依据美国国立神经病语言障碍卒中研究所和AD及相关疾病协会(NINCDS-ADRDA)很可能AD标准诊断AD。简明精神状态量表(mini-mental state examination,MMSE)评分≤26分，临床痴呆量表(clinical dementia rating scale,CDR)≥0.5，Hachinski缺血指数量表评分≤4分，汉密顿抑郁量表(Hamilton depression rating scale,HAMD)评定≤7分，采用CDR测试被试的痴呆程度，选择轻-中度AD；(2)能够合作完成所有测试；(3)未服用胆碱酯酶抑制剂、美金刚、抗精神类药物、镇静催眠药；(4)均为右利手(经标准化测量)；(5)患者及家属签署知情同意书，该研究通过了川北医学院附属医院伦理委员会的批准。

1.2 实验仪器

本实验采用Medtronic公司MagproR30型磁刺激仪，最大输出强度为4.2 T，治疗组予以蝶形线圈MCF-B65型刺激，对照组采用与上述型号相匹配的MCF-PB65型假刺激线圈，测量运动阈值采用Medtronic公司Keypoint4ch 肌电诱发电位仪接收信号。

1.3 实验方法

(1)治疗方法：rTMS 治疗时交待患者平躺于治疗床，全身放松，磁刺激强度采用运动诱发电位(motor evoked potential,MEP) 阈值的100%，刺激频率 10 Hz，刺激时间为5 s，间隔时间25 s，每序列50 次脉冲，每天30个序列。刺激位点选择为左侧背外侧额叶皮质(left dorsolateral prefrontal cortex,L-DLPFC)，线圈与患者颅骨表面相切，线圈中心置于标记处，手柄垂直指向患者枕部。治疗中注意监护，确保线圈固定于标记位置。连续治疗10 d。对照组选择与治疗组相同的治疗参数，如此两组患者可以产生相同的听觉体验，但对照组无治疗效应。 (2)评估方法：所有患者均在治疗前及治疗后接受MMSE评分、神经精神量表(neuropsychiatric inventory questionnaire,NPI)、数字广度测验(digit span test, DST)评分。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 治疗组与对照组神经心理评分变化

治疗前，两组患者MMSE、NP、DST评分差异无统计学意义(P>0.05) ；治疗后，治疗组MMSE、NPI、DST评分与治疗前比较，差异有统计学意义(P<0.05) ；对照组MMSE、NPI、DST评分在治疗前后差异无统计学意义(P>0.05)(表1) 。

表1 治疗组和对照组治疗前后的临床量表评估

2.2 安全性分析

有关rTMS副反应常见报道有头痛、耳鸣、短暂听力障碍、偶可致痫性发作。在治疗的患者中均未见上述副作用的发生。

3 讨论

rTMS是一种神经调控技术，高频rTMS(>1Hz)可以增加脑皮质兴奋性，低频刺激(≤1Hz)则抑制脑皮质兴奋性。rTMS可引起生物学效应，影响刺激局部及有功能联系的远隔皮层功能，对皮层功能实现区域性重建，并且即使刺激停止，但其产生的生物学效应仍可继续持续一段时间，对脑皮层网络系统具有重塑作用[4]。

DLPFC被认为在大脑中具有重要的地位。其在注意认知任务中扮演至关重要的角色，如工作记忆和执行功能[5]、情景记忆[6]、注意决策[7]、推理解决问题[8]等。且功能和结构的研究也表明，DLPFC连接到诸多的大脑区域，包括丘脑、基底神经节、辅助运动区、眶额皮质和后颞、顶叶、扣带回[9-10]。

本研究主要针对L-DLPFC进行刺激，治疗后结果显示，短期高频rTMS治疗后，治疗组MMSE评分增高，与治疗前比较，差异有统计学意义(P<0.05)，对照组未见改变。表明治疗后AD患者的总体认知行为能力在一定程度上有所改善。Ahmed等[11]研究发现高频rTMS治疗后AD患者MMSE、ADL均有改善，Rabey等[12]采用高频rTMS联合认知训练对30例AD患者进行为期6周的治疗，治疗后MMSE、ADAS-Cog均较治疗前改善，我们的结果与其相似。也有文献报道10Hz的rTMS治疗后，MMSE评分无变化[13]，推测这可能与入组样本量及入组患者的个体因素有关。

AD患者BPSD表现为淡漠(72%)、抑郁焦虑(48%)、激越(60%)和易怒(42%)[2]。BPSD出现可能与特定脑区的功能障碍有关，尤其是前额叶、顶枕叶交界处和颞叶下回的低代谢，且左侧明显大于右侧[14]。在本研究中予以高频刺激患者L-DLPFC，治疗2 周后NPI量表评估分值降低，且治疗前后NPI评分差值比较有统计学意义(P<0.05)，提示rTMS可以在一定程度上改善AD患者的BPSD。国内有学者采用10Hz、110%MTrTMS刺激AD患者的左侧额前叶，治疗后痴呆病理行为评定量表(BEHAVE-AD)及Cohen-Mans-field激越问卷(CMAI)评分降低，认为可以改善BPSD[13]，Ahmed等[11]也有研究发现高频rTMS治疗后可致AD患者老年抑郁量表(GDS)评分改善，我们的结果与其相似，提示10HzrTMS作用于AD患者的L-DLPFC可以改善其BPSD。在针对AD患者的神经生化研究中已获知其存在多种神经递质功能异常，包括5-羟色胺(5-HT)、乙酰胆碱(Ach)、γ-氨基丁酸(GABA)功能下降，去甲肾上腺素(NA)递质功能异常，其改变与AD患者精神症状及情绪障碍密切相关[15]，rTMS可以调节包括5-HT、GABA、NMDA等多种脑内神经递质及其传递受体，并对调节神经元兴奋性的基因、蛋白表达有明显影响， 因此推测这可能是rTMS使AD患者BPSD改善的机制；其次，我们研究中显示治疗组MMSE、BPSD均较治疗前改善，有研究认为认知及BPSD的改善与rTMS刺激后的多巴胺释放有关，利用PET示踪剂研究手段发现rTMS刺激DLPFC可引起尾状核多巴胺的浓度增加，而前额皮质与基底节之间有着紧密的功能连接，故推测刺激DLPFC可致多巴胺释放，多巴胺浓度改变而致网络模式的改变[16]，这也可能是rTMS致AD患者认知情绪改善的原因，值得进一步研究。

执行功能包括工作记忆、注意控制、计划性等启动和组织新行为的功能。扣带回前部、顶叶后部和DLPFC是完成注意控制的关键结构。Digirolano等[17]利用fMRI研究任务转换的脑区激活情况，发现DLPFC被激活，表明了额叶在执行任务过程中的起着重要作用。AD患者存在明显的注意控制和抑制功能的缺陷注意力下降。DST主要检测即刻记忆和注意执行力，本研究结果显示治疗组治疗后DST评分值较治疗前增加。有研究显示20HzrTMS对健康受试者的注意定向有提高作用[18]；Vanderhasselt等[19]进行的双盲对照研究发现，10HzrTMS作用于患者L-DLPFC，治疗结束后两周的随访中, 治疗组的注意控制力显著进步。因此，10HzrTMS在一定程度上可以改善AD患者的注意执行功能。

综上所述，10HzrTMS刺激L-DLPFC可以在一定程度上改善AD患者部分认知功能，主要表现在注意执行、精神和行为症状方面，但rTMS对AD的认知功能康复的中枢神经机制尚未研究透彻，值得进一步研究。同时，所有受试者未见特殊不适，提示10HzrTMS治疗AD是安全的。

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(学术编辑：余巨明)

Therapeutic effect of repetitive transcranial magnetic stimulation (10Hz) on BPSD and executive function in patients with mild to moderate Alzheimer’s disease

LIU Xin，HOU Qian-mei，ZHAO Xiao-qiong，WANG Xiao-ming

(DepartmentofNeurology,AffiliatedHospitalofNorthSichuanMedicalCollege,Nanchong637000,Sichuan,China)

Objective：The aim of this study was to observe the effect of high frequency repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) on Alzheimer’s disease (AD),applied over the left dorsolateral prefrontal cortex (L-DLPFC).Methods：Twenty-two AD patients with mild to moderate cognitive impairment were randomly divided into two groups:treatment group(12 patients) and control group(10 patients) .The treatment group were

Alzheimer’s disease;Repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS);Behavioral and psychological symptoms of dementia(BPSD);Executive function

10.3969/j.issn.1005-3697.2017.03.017

国家卫计委临床研究课题(lc20120709)；四川省卫计委课题(16PJ124)

2017-01-11

刘新(1980-)，女，硕士，主治医师。E-mail:lxsp19@sina.com.cn

王晓明，E-mail:wangxm238@163.com

时间：2017-6-21 18∶10 网络出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20170621.1810.034.html

1005-3697(2017)03-0376-04

R749.16

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