广东儿童人群开展流感疫苗临床试验前流行病学关键点评价研究

陈俊虎，舒雅俊，周剑，汤妍，苏家立，廖玉宜，黄竹航，何展，张吉凯

(1.广东省生物制品与药物研究所，广东广州510440；2.高州市疾病预防控制中心，广东高州525200；3.茂名市疾病预防控制中心，广东茂名525000)

广东儿童人群开展流感疫苗临床试验前流行病学关键点评价研究

陈俊虎1，舒雅俊1，周剑2，汤妍1，苏家立1，廖玉宜1，黄竹航1，何展3，张吉凯1

(1.广东省生物制品与药物研究所，广东广州510440；2.高州市疾病预防控制中心，广东高州525200；3.茂名市疾病预防控制中心，广东茂名525000)

目的分析广东进行流感疫苗临床试验前流行病学关键点评价结果，为今后疫苗临床试验的可行性提供科学依据。方法全面检索PubMed、CNKI、VIP、Wanfang Data等数据库，获取国内1998年3月至2016年8月公开发表的有关流感疫苗研究的文献，利用本单位及上级单位开展疫苗临床试验研究基础和总结资料，收集茂名市2013-2015年每周流感样病例就诊指数数据，采用描述性流行病学方法进行分析。结果疫苗临床试验选择在茂名高州进行，重点考虑部分镇街。估计需要样本量为4 162例，流感疫苗临床试验观察时间估计在2017年的3～7月。需要多种随访形式贯穿进行，以便获得最多的流感样病例。结论流感疫苗在广东儿童人群进行研究前需要做好流行病学评价，保证疫苗临床试验工作的顺利开展。

流感疫苗；临床试验；前期准备

流行性感冒(简称“流感”)是由流感病毒引起的急性呼吸道传染病。流感病毒抗原易变异且疾病传播速度快，传染性强，主要经呼吸道飞沫传播，人群普遍易感，容易引起暴发流行，严重危害人类健康[1-3]。其中，儿童因其免疫系统尚未完全发育，罹患流感的风险较高，在流感流行季节，有超过40%的学龄前儿童和超过30%的学龄儿童罹患流感[4]。目前流感尚无特效药物治疗，世界卫生组织(WHO)认为减少流感危害的主要措施是免疫预防，儿童接种疫苗是公认的预防流感最有效方法。目前国内外多家企业陆续开展流感疫苗研发，部分已获批上市。为了能够使流感疫苗临床试验在广东省顺利进行，笔者根据流行病学研究特点进行了流感疫苗临床试验前流行病学关键点评价研究，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 资料来源通过联机检索PubMed、CNKI、VIP、Wanfang Data等数据库，收集国内1998年3月至2016年8月公开发表的有关流感疫苗研究文献，提取相关信息。其他信息来自于本单位及上级单位开展疫苗临床试验研究基础和总结材料。

1.2流感样病例流感样病例(ILI)定义为腋下体温≥38℃，有咳嗽或者咽痛之一者，缺乏其他实验室确定诊断依据[5]。每周流感样病例就诊指数数据来源于茂名市疾病预防控制中心的2013-2015年监测数据。

1.3 统计学方法每周流感样病例就诊指数数据采用Excel2007作图，进行描述性分析。

2 结果

2.1 临床试验地区选择本研究初步拟定在广东省茂名高州市进行，选择高州疾病预防控制中心作为流感疫苗临床试验研究现场，该单位是广东省疫苗临床研究基地，已完成多个研究项目，试验现场布置合理、设备完备；研究人员工作经验丰富，均已接受药物临床试验质量管理规范(GCP)和疫苗临床试验技术培训。

2.2 临床试验时间根据茂名市2013-2015年每周流感样病例就诊指数监测数据作图(图1)，2013年每周流感样病例就诊指数表现为双峰分布，高发时间段包括1～8周和14～30周；2014年、2015年每周流感样病例就诊指数近似于单峰分布，主要高发于14～30周。综合茂名市近三年的发病规律，本研究中观察流感疫苗效力的最佳时间为14～30周，即2017年的3～7月。根据最佳时间，试验负责机构必须于2016年9月完成疫苗临床研究方案设计和伦理审查，10月启动受试者招募工作，12月完成受试者入组和接种工作，2017年1月开展流感疫苗安全性和保护效力观察，8月关闭试验现场并锁定数据库。

图1 茂名市2013-2015年每周流感样病例就诊指数

2.3 多种形式随访贯穿临床试验临床试验的随访有多种形式，各有利弊，在实际过程中，需要多种形式的随访贯穿其中，以便获得最多的流感样病例。利用面对面讲解、电话等形式进行启动前受试者招募。一方面告知受试者疫苗接种重要性和免疫程序，确定疫苗接种时间，了解受试者健康状况；另一方面通过健康教育，让家长意识到免疫接种对儿童健康成长的重要性，促进预防接种工作规范化管理。试验疫苗接种中，现场研究者应指导受试者/监护人填写相应的日记卡或联系卡，获知研究信息和受试者健康状况。疫苗接种后，现场研究者通过电话、门诊、上门随访等多种形式进行主动监测，获取最多的流感样病例。随访期间，现场研究者应指导家长及时报告流感样病例。

2.4 样本量估计作为研究单位，一般不需要估计样本量，但为了做好高州临床试验现场前的一系列准备工作，需要进行样本量初步估计。本研究考虑到相关参数的易获取性，采用人群流感发病率进行样本量的初步估计。

根据样本量计算公式[6-7]：

其中，μα为正态分布下α取不同值时的μ值，δ为允许误差，P为人群流感发病率。参考广东省有关流感研究文献，人群流感发病率为2.5%，即P=2%，设定容许误差δ=0.2P，即δ=0.5%，置信水平1-α=95%，μa= 1.96，计算样本量为3 74例，失访率估计为10%，需要样本量为4 162例，据此进行临床试验前人员培训、招募等准备工作。

3 讨论

与普通感冒相比，流感的持续时间长且会引起诸多并发症，如支气管炎、肺炎、心肌炎等，儿童因为其免疫功能尚未完善，是流感传播的主要媒介。疫苗接种是目前人类控制传染性疾病的有效武器之一，不但能保护个体免受病原体的入侵，而且能在群体中限制和降低病原微生物的肆虐[8]。作为疫苗临床试验负责机构，需要在进行疫苗临床试验前综合考虑，做好前期准备工作。

本研究选择茂名高州作为现场，主要是基于以下几个方面考虑：首先，高州市位于广东省西南部，居民相对固定，总人口约170万，境内居民主要以汉族为主，各镇街适宜疫苗接种人群数量比较清楚。全市乡镇直报网络系统运行正常，预防接种门诊数量充足，其中规范化预防接种门诊4个，全年开展预防接种工作。EPI运转采用定点接种和上门服务结合的形式，国家免疫规划疫苗接种率均达国家要求95%以上。其次，本单位与高州市疾病预防控制中心有着良好的研究合作基础，其工作人员有较为丰富的疫苗临床试验经验，便于项目的科学规范开展。再者，高州市疾病预防控制中心与医疗当地医疗机构(高州市人民医院)合作建立疫苗临床试验严重不良事件(SAE)医疗救治绿色通道[9]。

疫苗临床试验样本的大小应根据临床试验方法、统计标准、临床要求及流行病学进行科学判定[10]，并且视制品而异，在充分考虑符合统计学要求下，必须达到法规要求的最低受试者数，参考样本量应不低于《药品注册管理办法》规定值[11]。本研究中选择以人群流感发病率进行样本量的初步估计，一是考虑相关参数的易得性，二是为后续准备工作提供参照，以便于流感疫苗临床试验研究前期工作准备到位。

广东省有关流感的研究比较多[12-16]，多数是估计流感样疾病发病率，集中在3%左右，本研究是确诊流感病例，为了确保结果可靠，流感发病率设置为2.5%，进行样本量的初步估计，便于合理进行受试者招募、人员培训、物质耗材准备，做到未雨绸缪。

综合文献分析表明[12，14]，广东省季节性流感主要流行时间为3～7月，10月至次年2月期间发病率较低，这一规律与我国北方流感流行的季节特征完全不同[17]。参考广东省流感春夏季活动增强和茂名市监测数据，本研究确定，观察流感疫苗保护效力最佳时间为2017年3～7月，最佳接种时间为当年12月。研究表明，儿童接种意愿，主要反映家长的意愿，提高家长对流感的认知有助于提高接种率[18]。因此，需要在研究启动前做好随访管理工作。电话随访形式的健康教育在研究人员和家长间建立有效互动[19]，非常适合本研究。临床试验前，通过接种前的宣教和沟通，使家长进一步了解疫苗接种的重要性，并对相关医学常识有一定的认知，能够保证受试者人源充足。疫苗接种后，现场研究者通过电话、门诊、家庭随访等形式进行主动随访，及时发现流感样病例，为流感病例的确诊提供充足样本。

我国疫苗国家监管体系于2014年通过WHO再评估，促进了国内疫苗企业参与国际竞争，将会有更多的疫苗研发生产，临床试验也相应增加，作为疫苗临床试验负责机构，在条件允许的情况下，可制定开展临床试验的可行性评价标准操作规程(SOP)，为相应临床试验做好准备。本研究结合我国、广东、本单位等疫苗临床试验研究提出了开展流感疫苗临床试验前流行病学关键点评价研究，供研究者参考和借鉴。

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Feasibility appraisal research on the preparation of influenza vaccine conducted clinical trials in pediatricpopulation in Guangdong.

CHEN Jun-hu1,SHU Ya-jun1,ZHOU Jian2,TANG Yan1,SU Jia-li1,LIAO Yu-yi1, HUANG Zhu-hang1,HE Zhan3,ZHANG Ji-kai1.1.Guangdong Provincial Institute of Biological Products and Materia Medica,Guangzhou 510440,Guangdong,CHINA;2.Gaozhou Center for Disease Control and Prevention,Gaozhou 525200, Guangdong,CHINA;3.Maoming Center for Disease Control and Prevention,Maoming 525000,Guangdong,CHINA;

Objective To analyze the preparation work before influenza vaccine conducted clinical trials in pediatric population in Guangdong,and to provide the scientific evidence of preparation work to vaccine clinical trials. M ethods Literature related to influenza vaccine research published from March 1998 to August 2016 were got by retrieving PubMed,CNKI,VIP,Wanfang Data.Using the clinical trials of vaccine research and summary of information of the unit and the higher units,the weekly influenza-like patient index data of Maom ing City during 2013-2015 were collected and analyzed by descriptive epidem iological methods.Results The vaccine clinical trial was conducted w ith a sample of 4162 people in Gaozhou,Maoming especially in some towns.The observation time should be conductd from March to July in 2017.Follow-up should be carried out in various forms to obtain more influenza-like illness cases. Conclusion Pilot feasibility appraisal study should be done before influenza vaccine clinical trials in pediatric population in Guangdong,to ensure the smooth progress in clinical trial.

Influenza vaccine;Clinical trial;Preparation

R181.2

A

1003—6350（2017）13—2113—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.13.015

2017-01-22)

广东省重点科研基地建设项目：“广东省疫苗安全重点科研基地”（编号：2012A061300003）；广州市重点实验室建设项目：“广州市疫苗安全性评价重点实验室建设”（编号：2014SY000009）；广东省战略性新兴产业集聚发展试点项目“广东省疫苗临床研究技术服务平台”（2016年）

张吉凯。E-mail:56061237@qq.com