维生素D3 对异烟肼联合利福平所致小鼠肝损伤的保护作用

2017-07-25 07:37:59宋佳奇汪求真迟菁华寇廷艳杜宝利李园园胡一丹高晓丽晋梦頔
中国药理学通报 2017年8期
关键词:青岛大学异烟肼求真

宋佳奇,汪求真,迟菁华,寇廷艳,杜宝利,孙 立,李园园,胡一丹,李 茂,高晓丽,晋梦頔

(1. 青岛大学医学院医学营养研究所,山东 青岛 266021;2. 青岛大学医学院病理学教研室,山东 青岛 266071)

维生素D3 对异烟肼联合利福平所致小鼠肝损伤的保护作用

宋佳奇1,汪求真1,迟菁华2,寇廷艳1,杜宝利1,孙 立1,李园园1,胡一丹1,李 茂1,高晓丽1,晋梦頔1

(1. 青岛大学医学院医学营养研究所,山东 青岛 266021;2. 青岛大学医学院病理学教研室,山东 青岛 266071)

维生素D(vitamin D,VD)的经典生物学作用是调节钙磷平衡,维持骨骼健康[1]。近年的研究发现,VD3具有抗炎、抗氧化等生物学作用。有文献指出,VD3补充对四氯化碳诱导的小鼠急性肝损伤具有明显的改善作用[2]。但其对药物性肝损伤是否具有保护作用,尚未见报道。本研究以异烟肼联用利福平建立小鼠肝损伤模型,探讨不同剂量VD3补充对肝损伤是否具有保护作用。

1 材料与方法

1.1 材料 异烟肼(安徽东盛制药),利福平(沈阳红旗制药),维生素D滴剂(青岛双鲸药业),复方甘草酸苷胶囊(潍坊中狮制药)。

1.2 分组及检测指标 50只SPF级♂昆明种小鼠,体质量(20±2)g,购自山东省鲁抗制药公司,合格证号:SCXK(鲁)20140001。适应性喂养1周后,随机分成5组:正常对照组(NC)、模型组(M)、5倍、10倍VD3生理剂量组(5N、10N)、阳性对照组(PC)。除NC组外,其余4组一次性给予异烟肼和利福平各100 mg·kg-1·d-1,制备肝损伤模型[3];NC组给予等剂量溶剂灌胃。1 h后,5N、10N组分别给予5倍、10倍生理剂量的VD3,剂量分别为180 IU·kg-1·d-1、360 IU·kg-1·d-1;PC组给予200 mg·kg-1·d-1复方甘草酸苷胶囊;NC组和M组均给予等剂量溶剂灌胃。连续灌胃2周后,测空腹血糖,处死小鼠,分离血清,检测肝功能及脂质指标,计算肝脏指数,HE染色观察肝脏病理学改变。

2 结果

2.1 VD3对小鼠体质量、肝湿重和肝脏指数的影响 各组小鼠之间体质量差异无统计学意义。与NC组相比,M组的肝湿重、肝脏指数明显增大;不同剂量的VD3干预后肝湿重和肝脏指数明显降低(Tab 1)。

Tab 1 Effects of VD3 on body weight, liver weight and liver index in mice (±s, n=10 )

*P<0.05,**P<0.01vsNC;△△P<0.01vsM;#P<0.05vsPC

Tab 2 Effects of VD3 on serum biochemical levels in mice (±s, n=10)

*P<0.05,**P<0.01vsNC;△P<0.05,△△P<0.01vsM;##P<0.01vsPC

Tab 3 Effects of VD3 on glucose and lipid metabolism in mice(±s, n=10)

*P<0.05,**P<0.01vsNC;△△P<0.01vsM;##P<0.01vsPC;▲▲P<0.01vs10N

2.2 VD3对肝功能、血糖和脂质代谢的影响 与NC组相比,M组血清中谷丙转氨酶(alanine aminotransferase, ALT)、谷草转氨酶(aspartate transaminase, AST)、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)、直接胆红素(direct bilirubin,DBIL)、总胆红素(total bilirubin,TBIL)的活性及空腹血糖、甘油三酯(triglyceride,TG)、胆固醇(cholestrol,CHOL)水平都明显升高。VD3补充能降低ALT、ALP、DBIL、TBIL的活性及TG水平;5N、10N组之间差异没有显著性。但5N组能明显降低血清AST活性、空腹血糖及CHOL水平 (Tab 2、3) 。

2.3 VD3对肝组织病理学改变的影响 在相同放大倍数光学显微镜下观察发现,M组与NC组肝细胞的直径比为1 ∶0.7。M组大部分肝细胞肿胀,发生气球样变,点灶状性坏死,并伴有大量炎性细胞浸润。与M组相比,VD3干预组与PC组肝细胞损伤明显减轻。

3 讨论

血清中转氨酶水平的升高是药物引起肝细胞坏死性病变的标志[3],当肝细胞膜及线粒体膜损伤导致通透性增加时,这些诊断标记酶释放进入血液,导致血清中ALT、AST活性升高。VD3干预能明显降低血清ALT、ALP、TBIL、DBIL水平。新近研究表明,抗结核药物抑制胆汁分泌,导致胆固醇蓄积和肝脏脂质代谢受损[4]。我们研究发现,VD3补充能够降低CHOL、TG水平,推测其可能通过调节脂质代谢对肝脏起保护作用。

从肝脏指数、AST、血糖、CHOL等指标来看,5倍VD3补充对抗结核药所致小鼠肝损伤的保护作用更为明显,而10倍VD3补充对这些指标未观察到类似效果。因此,我们推测一定范围内大剂量VD3补充对抗结核药所致肝损伤具有一定的保护作用,其作用机制有待进一步深入研究。

(致谢:本实验是在青岛大学医学院医学营养研究所实验室完成,在此对实验过程给予指导和帮助的老师和同学表示感谢!)

[1] 窦晓娟, 汪求真, 韩孝红, 等. 大剂量维生素D3补充对糖尿病大鼠淋巴细胞增殖活性的影响[J]. 中国药理学通报,2016, 32(4): 589-90.

[1] Dou X J, Wang Q Z, Han X H, et al. Effect of high dosage of vitamin D3 supplementation on lymphocyte proliferation activity in diabetic rats[J].ChinPharmacolBull, 2016, 32(4): 589-90.

[2] 朴美兰.维生素D3对四氯化碳诱导小鼠急性肝损伤的保护作用[D]. 延边:延边大学, 2013.

[2] Piao M L. Protective effects of vitamin D3 on acute liver injury induced by CCl4in mice[D]. Yanbian: Yanbian University, 2013.

[3] Dong Y, Huang J, Lin X, et al. Hepatoprotective effects of Yulangsan polysaccharide against isoniazid and rifampicin-induced liver injury in mice[J].JEthnopharmacol, 2014, 152(1):201-6.

[4] Pal R, Rana S V, Vaiphei K, et al. Isoniazid-rifampicin induced lipid changes in rats[J].ClinChimActa, 2008, 389(1-2): 55-60.

Protective effects of vitamin D3 on liver injury induced by isoniazid and rifampicin in mice

SONG Jia-qi1, WANG Qiu-zhen1, CHI Jing-hua2, KOU Ting-yan1, DU Bao-li1, SUN Li1, LI Yuan-yuan1, HU Yi-dan1, LI Mao1, GAO Xiao-li1, JIN Meng-di1

(1.InstituteofHumanNutrition,MedicalCollegeofQingdaoUniversity,QingdaoShandong266021,China; 2.DeptofPathology,MedicalCollegeofQingdaoUniversity,QingdaoShandong266071,China)

VD3;异烟肼;利福平;肝损伤;AST;保护作用

VD3; isoniazid; rifampicin; liver injury; AST; protective effects

2017-04-26,

2017-05-23

国家自然科学基金资助项目(No 81472983)

宋佳奇(1992-),女,硕士生,研究方向:营养与食品卫生学,E-mail:602855088@qq.com; 汪求真(1971-),女,博士,副教授,硕士生导师,研究方向:营养与食品卫生学,通讯作者,E-mail:qdwangqiuzhen@126.com

时间:2017-7-7 11:05 网络出版地址:http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20170707.1104.056.html

10.3969/j.issn.1001-1978.2017.08.028

A

1001-1978(2017)08-1183-02

R-332;R322.47;R575.105;R977.24

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