特异性免疫疗法治疗3～14岁儿童哮喘的效果分析

周亮 刘宗泰

特异性免疫疗法治疗3～14岁儿童哮喘的效果分析

周亮 刘宗泰

目的 探讨特异性免疫治疗(specific immunotherapy treatment )对哮喘患儿缓解期肺功能、血清IgE、嗜酸性粒细胞、呼出气一氧化氮(FeNO)的影响情况，明确该治疗方法的作用机制和治疗效果。方法 选取68例患者均处于儿童哮喘缓解期，皮肤点刺实验或血清过敏源检测实验阳性，患儿随机分为2组，对照组35例采用常规治疗方法，治疗组33例在按照儿童哮喘管理方案的基础上给予粉尘螨口含滴剂脱敏治疗(特异性免疫治疗)，2组均观察6个月，比较2组治疗前后肺功能、血清IgE、嗜酸性粒细胞、FeNO值的差异。结果 2组患儿肺功能FEV1值比较，差异无统计学意义(t=0.51，P>0.05);肺功能PEF的值，差异无统计学意义(t=1.32，P>0.05)。2组血清总IgE值，差异有统计学意义(t=3.81，P< 0.01)，脱敏治疗组明显低于对照组。2组FeNO的值，差异有统计学意义(t=4.46，P<0.01)。对照组FeNO值明显高于治疗组(P<0.05)。2组外周血嗜酸性粒细胞计数，差异有统计学意义(t=3.76，P<0.01)，治疗组嗜酸粒细胞计数明显低于对照组。结论 尘螨滴剂特异性免疫治疗对哮喘患儿肺功能无明显改善，能有效降低哮喘儿童血清IgE的值，降低哮喘儿童FeNO，降低外周血嗜酸性粒细胞计数，改善患儿气道高反应性，促进儿童哮喘的临床治疗。

儿童；哮喘；特异性免疫治疗；肺功能

儿童哮喘是常见的慢性气道炎症性呼吸系统疾病，其在世界范围内的发病率和病死率均有逐年上升趋势[1]。哮喘属于由IgE介导的Ⅰ型变态反应性疾病。哮喘儿童的肺功能在疾病发生发展的过程中发生显著变化。在哮喘发作期和缓解期患儿外周血嗜酸性粒细胞水平明显高于正常儿童[2]。呼出气一氧化氮(FeNO)水平可以反应气道炎症水平，特异质对FeNO产生重要影响，无论是否合并哮喘，特异质儿童的FeNO水平均显著高于非特异质儿童[3]。本研究探讨特异性免疫治疗(specific immunotherapy treatment)对哮喘患儿缓解期肺功能(FEV1和PEF)、血清IgE、嗜酸性粒细胞、FeNO(呼出气一氧化氮)值的影响情况对比分析，明确该治疗方法在儿童哮喘中的作用和机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料 根据《儿童支气管哮喘诊断与防治指南》相关诊断标准，选取2013年10月至2016年9月在河北省儿童医院和石家庄市儿童医院呼吸科门诊确诊的68例儿童哮喘缓解期患儿作为研究对象。纳入标准：(1)具有治疗前和治疗后完整资料。资料包括：患儿的临床症状、用药、呼气风流速(PEF)等；(2)能够门诊随访或电话随访；(3)年龄3～14岁；(4)既往被明确诊断为儿童哮喘，并给与抗哮喘药物治疗，在给予脱敏治疗后定期重新评估，调整治疗方案；(5)依从性较好，可以配合完成肺功能等相关检测。排除标准：(1)近4周内有感染史或喘息发作病史；(2)近6 h应用短效支气管舒张剂；(3)检查前 3 d 应用抗过敏的药物；(4)检查2 h内应用浓茶、咖啡、可乐等刺激性饮料，食用过动物内脏或菠菜等富含氮元素的食物；(5)近2 h内做过剧烈运动。入组患儿皮肤点刺试验或血清过敏源检测粉尘螨均为阳性。患儿随机分为对照组35例和治疗组33例。2组患儿一般资料具有均衡性。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法：对照组采用常规治疗方法，治疗组在按照儿童哮喘管理方案的基础上给予粉尘螨口含滴剂脱敏治疗(特异性免疫治疗)。

1.2.2 皮肤点刺实验及特异质判断:血清过敏源检测，采用艾康生物技术(杭州)有限公司的吸入性和食物性过敏源特异性抗体检测试剂盒(免疫印迹法)完成。皮肤点刺实验采用浙江我武生物科技股份有限公司的尘螨皮肤点刺诊断试剂盒。阳性结果按照试剂盒说明书标准执行。

1.2.3 肺功能检测:测试采用德国产肺功能测试系统，型号为MasterScreen。气道舒张实验采用沙丁胺醇雾化液进行，不同年龄段给予不同剂量的药液。对检测结果的预计值和实测值进行比较，分析检测结果。

1.2.4 IgE检测:该项检测采用艾康生物技术(杭州)有限公司的特异性IgE抗体检测试剂盒(免疫印迹法)，全部操作按照说明书的要求标准执行。

1.2.5 FeNO检测:采用无锡市尚沃医疗电子股份有限公司的分子呼气一氧化氮检测仪进行，由我院医护人员协助完成。

1.2.6 外周血嗜酸粒细胞检测:该项检测由检验科完成，在血常规检测项目中单独标注，对样本患者逐一统计。

2 结果

2.1 2组肺功能变化比较

2.1.1 2组FEV1变化比较:2组患儿肺功能FEV1的值，差异无统计学意义(t=0.512，P>0.05)。见表1。

2.1.2 2组PEF值变化对比:2组PEF值，差异无统计学意义(t=1.32，P>0.05)。见表1。

2.2 2组血清总IgE值比较 治疗组血清总IgE值明显低于对照组(t=3.81，P<0.01)。见表1。

2.3 2组呼出气NO测定值比较 对照组呼出气一氧化氮的数值明显高于治疗组(t=4.46，P<0.01)。见表1。

2.4 2组外周血嗜酸性粒细胞计数比较 治疗组嗜酸粒细胞计数明显低于对照组(t=3.76，P<0.01)。见表1。

表1 特异性免疫治疗前后哮喘儿童肺功能、FeNO、IgE、外周血嗜酸性粒细胞计数比较 ±s

3 讨论

在哮喘患儿的肺功能检测中，每名儿童的峰流速及其百分比各不相同，但一般应在预计值的80%以上。如果PEF%>80%预计值，则表示状态良好，没有哮喘发作[4]。FEV1用于急性发作期哮喘的诊断和病情程度的分级，是儿童哮喘最初诊断的金标准[5]。在儿童哮喘的缓解期，反映大气道功能指标中PEF比FEV1更加敏感。儿童哮喘的患儿也会存在小气道的功能障碍，处于哮喘缓解期的儿童肺功能各项指标敏感性不同。MEF25以及MEF75更能反映儿童哮喘患儿气道的病理生理变化和小气道阻塞情况，其正常下限设定为65%，辅助FEV1提供诊断依据[6]。

肺功能受损，即使经过积极治疗临床症状缓解之后，气道黏膜的慢性炎症以及气道高反应性仍然持续存在[7]。本试验选择的哮喘患儿均正在进行系统抗哮喘治疗，经过粉尘螨滴剂特异性免疫治疗后，患儿的肺功能没有明显改变。特异性免疫治疗对患儿的肺功能没有影响。目前，粉尘螨滴剂特异性免疫治疗是唯一针对儿童过敏本身的治疗措施，可以完全杜绝哮喘的复发。临床医生不可忽视对其生理功能指标的检查和评价，导致哮喘儿童因为缺乏客观科学的指标而延误治疗，病情迁延反复，加重家庭的经济负担，损害患儿身心健康。肺功能的检查可以作为儿童呼吸科的常规辅助检查，为喘息性疾病提供科学高效的依据。

儿童哮喘是以IgE介导的I型变态反应性疾病，IgE由呼吸道黏膜上的基底膜的B淋巴细胞产生，呼吸道容易被过敏原侵袭，在T淋巴细胞和巨噬细胞的协同作用下，使患儿处于致敏状态[8]。当儿童再次接触过敏原时，激发嗜酸性粒细胞和肥大细胞脱颗粒，释放组胺等生物活性物质，产生哮喘样典型的I型变态反应性症状。在儿童过敏性疾病中，血清IgE的水平增高。本研究显示治疗组和对照组血清总IgE值(t=3.81，P<0.01)，脱敏治疗组明显低于常规治疗组(对照组)。治疗组血清总IgE值明显低于对照组。近年来，过敏原提取液对儿童哮喘进行的特异性免疫治疗已经被世界卫生组织和欧盟变态反应与临床免疫学会充分认可，被认为是目前唯一的针对哮喘病因的治疗。当致敏原不再能激发体内Ⅰ型变态反应性时，IgE值就会处于正常水平，不会诱发此后的一系列过敏状态，比如喘息的发作。目前已有报道，在儿童哮喘脱敏治疗的不同时期，血清IgE水平的变化程度不同，脱敏治疗时间越长，这种变化越明显。同时，经过脱敏治疗后，除螨虫以外的多种吸入类致敏原的过敏反应亦出现不同程度的抑制或是阴转[9]。

FeNO检测儿童哮喘气道炎症的方法是无创、特异、可重复的。2005年，美国胸科协会和欧洲呼吸协会联合颁布了FeNO测定技术和程序，肯定了其作为气道炎症生物指标的临床应用价值。有研究发现，无论是否发生儿童哮喘，特异质儿童FeNO水平显著高于非特异质儿童，哮喘可能是引起呼出气一氧化氮水平增高的独立因素。本结果显示2组FeNO的值(t=4.46，P<0.01)。结果显示，对照组呼出气一氧化氮的值明显高于治疗组。脱敏治疗可以降低呼出气一氧化氮水平。呼出气一氧化氮水平与嗜酸性粒细胞水平和 IgE水平呈正相关[10]。特异性脱敏治疗可以有效降低气道内的炎性反应。有关FeNO水平与血清IgE和嗜酸性粒细胞相互作用机制还有待于进一步研究，对儿童FeNO的其他调控方式还需要更多探讨。

有研究表明，血清IgE水平和嗜酸性粒细胞计数增高是儿童哮喘发作期和缓解期的重要指标之一[11]。嗜酸性粒细胞参与支气管哮喘的发作过程，病情越重水平越高。嗜酸性粒细胞表面存在着IgE的受体，当患者处于过敏状态时，嗜酸性粒细胞和肥大细胞脱颗粒，释放组胺等生物活性物质，从而引起哮喘这样的典型的Ⅰ型变态反应症状[12]。本实验研究表明治疗组与对照组外周血嗜酸性粒细胞计数比较(t=3.76，P<0.01)。结果显示，治疗组嗜酸粒细胞计数明显低于对照组。脱敏治疗可以降低儿童血清嗜酸性粒细胞计数，减少组胺等生物活性物质的释放，减轻Ⅰ型变态反应症状，对儿童哮喘有很好的治疗作用。

舌下特异性免疫治疗在很多国家都被认可，在我国的儿童医院对该种治疗方法还没有大面积普及。首都儿科研究所哮喘防治与教育中心所已经对最小3岁的过敏性哮喘儿童特异性免疫治疗进行了初步尝试，希望能为我国低年龄哮喘儿童的脱敏治疗提供更多的理论和实践依据。在我国2016版《儿童支气管哮喘诊断余防治指南》中，变应原特异性免疫治疗(AIT)的治疗途径中已经明确提到皮下注射和舌下含服两种方式。在儿童哮喘的治疗过程中提倡分级给药，特异性免疫治疗作为一种比较先进的治疗方法与既往儿童哮喘的治疗存在交叉治疗给药。在联合治疗儿童哮喘的过程中，对哮喘分级的重新评估以及给药时间剂量的变化，儿童体质和治疗反应的个体差异，都会给临床工作带来新的课题。

综上所述，特异性免疫治疗对童哮喘的治疗具有重要意义，在儿童哮喘的对因治疗方面占有重要地位，值得在临床广泛使用，希望通过该研究能给儿童哮喘的个体化精准治疗提供更多的可能。本研究由于样本量较少，导致研究结果会出现一定的误差。在今后的研究中尽可能采用前瞻性大样本的方式来探讨特异性免疫治疗的临床应用。

1 中华医学会儿科学分会呼吸学组.儿童支气管哮喘诊断与防治指南.中华儿科杂志，2016,54:167-181.

2 Gould HJ,Sutton BJ,Watt PJ,et al.The biology of IgE and the basis of allergic disease.Annu Rev Immunol,2003,21:579-628.

3 Lee JH,Kim JW,Ko NY,et al.Curcumin,a constituent of curry,suppresses IgE-mediated allergic response and mast cell activation at the level of Syk.J Allergy Clin Immunol,2008,121:1225-1231.

4 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.支气管哮喘防治指南(支气管哮喘的定义、诊断、治疗和管理方案).中华结核和呼吸杂志,2008,31:177-183.

5 Bush A.Phenotype specific treatment of asthma in childhood.Paediatr Respir Rev,2004,5:93-101.

6 Hammer J,Eber E.Paediatric pulmonary function testing.Prog Respir Res Basel Karger,2005:125-136.

7 Davies DE,Wicks J,Powell RM,et al.Airway remodelling in asthma:New insights.J Allergy Clin Immunol,2003,111:215-225.

8 Li H,Xiaoyan D,Quanhua L,et al.Single-nucleotide polymorphisms in genes predisposing to asthma in children of Chinese Han nationality.Investig Allergol Clin Immunol,2009,19:391-395.

9 Van der Kleij H,Charles N,Karimi K,et al.Evidence for neuronal expression of functional Fc receptors.Allergy Clin Immunol,2010,125:757-760.

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12 Sanchea-Miranda E,Ibarra-Sanchez A,Gonzalea-Espinosa C.Fyn kinase controls FceRI receptor-operated calcium entry necessary for full degranulation in mast cells.Biophy Res Commun,2010,391:1714-1720.

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.15.030

050031 石家庄市，河北省儿童医院国际部(周亮);重庆医科大学临床医学专业(刘宗泰)

R 256.12

A

1002-7386(2017)15-2345-03

2016-11-18)