西地那非联合高频震荡通气治疗近足月儿持续性肺动脉高压研究

徐军　李志飞　吕一枝

[摘要] 目的 研究西地那非聯合高频震荡通气（HFOV）治疗近足月儿持续性肺动脉高压（PPHN）的效果。 方法 将42例PPHN患儿分为三组：A组：常频同步间歇指令通气（SIMV）加西地那非；B组：单纯HFOV；C组：HFOV加西地那非。给药组（A组、C组）予西地那非q 6 h鼻饲，每次1 mg /kg加注射用水1 mL，给药72 h 后症状、肺动脉压力（PAP）、氧合指数无改善则停药。比较三组患儿治疗后2 h、6 h、12 h、24 h、36 h、48 h、60 h、72 h的血气指标及呼吸机参数，观察患儿的并发症、不良反应、临床疗效。 结果 C组患儿总的临床疗效率为92.86%（13/14），显著高于A组（χ2=6.300，P=0.012）、B组（χ2=9.956，P=0.002）患儿的临床疗效。A组与B组患儿总的临床疗效差异无统计学意义（χ2=0.583，P=0.445）。治疗前，三组患儿的PaO2、PaCO2、OI、FiO2、PAP指标无明显差异性（P>0.05）。治疗后72 h，三组患儿的PaO2水平有所上升，三组患儿的PaCO2、OI、FiO2、PAP水平有所下降，上述指标水平的升高或降低在C组中表现得更为显著，组间比较存在明显差异（P<0.05）。C组患儿的用氧时间、住院时间明显短于A组和B组，差异有统计学意义（P<0.05），但A组和B组患儿的用氧时间、住院时间无明显差异（P>0.05）。治疗结束后患儿出现不同程度的并发症，其中A组中出现气漏和颅内出血的患儿各1例，B组出现脑白质软化患儿1例，C组未发现并发症，三组患儿的并发症发生率差异无统计学意义（P>0.05）。在所有患儿中暂未发现呕吐、恶心、心律失常、低血压等不良反应。 结论 近足月PPHN患儿采取西地那非联合HFOV治疗，可明显改善患儿的临床症状，疗效较好，安全性高。

[关键词] 西地那非；高频震荡通气；近足月儿；持续性肺动脉高压

[中图分类号] R722.1 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2017）16-0054-04

[Abstract] Objective To study the effect of sildenafil combined with high frequency oscillation ventilation（HFOV） in the treatment of persistent pulmonary hypertension（PPHN） in near-term infants. Methods A total of 42 cases of PPHN children were divided into three groups： group A： synchronized intermittent mandatory ventilation（SIMV） combined with sildenafil； group B： HFOV alone； group C： HFOV combined with sildenafil. The administration group（group A and group C） was given sildenafil q for 6 h via nasal feeding， with 1 mg/kg each time plus injection of 1 mL water. 72 hours after administration， if the symptoms， pulmonary artery pressure（PAP） and oxygenation index were not improved， then the drugs were withdrawn. The blood gas indicators and ventilator parameters were compared between the three groups at 2， 6， 12， 24， 36， 48， 60 and 72 hours after treatment. The complications， adverse reactions and clinical efficacy were observed in the children patients. Results The total clinical efficacy in group C was 92.86%（13/14）， which was significantly higher than that in group A （χ2=6.300， P=0.012） and that in group B（χ2=9.956， P=0.002）. There was no significant difference in the total clinical curative effect between group A and group B （χ2=0.583， P=0.445）. There were no significant differences in PaO2， PaCO2， OI， FiO2 and PAP between the three groups before treatment（P>0.05）. After 72 hours of treatment， the levels of PaO2 in the three groups were increased. The levels of PaCO2， OI， FiO2 and PAP in the three groups were decreased and the increase or decrease of the above indices were more significant in group C， and there were significant differences compared between groups（P<0.05）. The oxygen using time and the length of stay in group C were significantly shorter than those in group A and group B， and the differences were significant（P<0.05）. However， there were no significant differences in oxygen using time and length of stay between group A and group B（P>0.05）. After the end of treatment， the children patients showed varying degrees of complications. Air leakage and intracranial hemorrhage were observed in 1 case in group A， white matter softening was observed in 1 case in group B， and no complications were observed in group C. There was no significant difference in the incidence rate of complications between the three groups（P>0.05）. No vomiting， nausea， arrhythmia， hypotension and other adverse reactions were found in all children patients. Conclusion Sildenafil combined with HFOV in the near-term infants with PPHN can significantly improve the clinical symptoms， with better curative effect and higher safety.

[Key words] Sildenafil； High-frequency oscillation ventilation； Near-term infants； Persistent pulmonary hypertension

近足月儿（晚期早产儿）是指胎龄为34～36+6周的早产儿，他们目前占所有早产儿的70%～75%[1]。近足月新生兒常行选择性剖腹产，本身就存在宫内感染、缺氧窘迫，容易导致吸入性肺炎、胎粪吸入综合征，也是并发持续肺动脉高压（persistent pulmonary hypertension，PPHN）的高危因素[2]。目前新生儿监护病房（neonatal intensive care unit，NICU）治疗PPHN常用机械辅助通气，模式包括常频的同步间歇指令通气（synchronized intermittent mandatory ventilation，SIMV）与高频震荡通气（High frequency oscillatory ventilation，HFOV），有研究表明口服（或鼻饲）西地那非（万艾可）对治疗新生儿持续肺动脉高压有一定疗效[3]。但目前对近足月新生儿的治疗选用西地那非（万艾可）的有效性及安全性研究尚不多。本研究就西地那非联合高频震荡通气治疗近足月儿持续性肺动脉高压进行分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2012年1 月～2015年7月在我院NICU住院的胎龄在34～36+6周且并发PPHN的早产儿42 例，本次研究方案均获得本院伦理委员会的批准，并同时得到患儿的家属知情同意，患儿家属签署同意书。诊断与入选标准[4]：①患儿的临床诊断均与PPHN诊断标准相符；②肺动脉压力（pulmonary artery pressure，PAP）≥40 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；③患儿家属自愿配合本次研究治疗。排除标准：①先天性心脏病、膈疝；②当前正在配合其他研究项目；③先天性肺发育畸形；④缺氧缺血性脑病、颅内出血等疾病。本研究均是按照随机、单盲、阳性对照临床研究方案进行设计，将患儿均分为A、B、C三组。三组患儿在性别、胎龄、出生体重及原发疾病方面无明显差异（P>0.05），具有可比性，见表1。

1.2 方法

A组予SIMV加鼻饲西地那非完成治疗；B组使用HFOV方法进行治疗；C组予HFOV加鼻饲西地那非进行治疗。三组均维持患儿镇静以减少耗氧；积极纠正酸中毒，以维持内环境平衡；并予积极抗感染治疗。同时诊断新生儿呼吸窘迫综合征（NRDS）的早产儿均已使用肺表面活性物质（固尔苏）治疗，根据病情予常频呼吸机支持治疗，如吸入氧浓度>60%改为高频振荡呼吸机治疗，使动脉血氧分压（PaO2）维持在50～80 mmHg，动脉血二氧化碳分压（PaCO2）维持在35～45 mmHg。给药组（A组、C组）给予西地那非治疗，采用鼻饲给药，每次1.0 mg/kg加注射用水1 mL，q 6 h，给药72 h 后症状、PAP、氧合指数无改善则停药。

1.3 药品与仪器

西地那非，生产厂家：辉瑞制药有限公司，规格：每片100 mg，生产批号：20111123，国药准字H20020528。3100A高频震荡呼吸机，生产厂家：美国森迪斯（SensorMedics）公司；ABL80血气分析仪，生产厂家：丹麦雷度有限公司；KR-8288V，B超仪器，生产厂家：江苏凯尔医学仪器有限公司。

1.4 观察指标与疗效评价

对三组患儿治疗前、治疗后72 h的血气指标进行分析及观察呼吸机参数，其中血气分析包括动脉氧分压（arterial oxygen partial pressure，PaO2）、动脉血二氧化碳分压（partial pressure of carbon dioxide in artery，PaCO2）、氧合指数（oxygenation index，OI）；呼吸机参数包括吸入氧浓度（fraction of inspired oxygen，FiO2），及肺动脉压力（pulmonary artery pressure，PAP），其中OI=FiO2×MAP/PaO2。比较三组患儿的不良反应情况。均对所有患儿行胸片、头颅B超检查，观察三组患儿的并发症情况，包括气漏、颅内出血、脑白质软化。

观察和记录所有患儿的治疗效果，有效：治疗后气促、呻吟明显改善，发绀消失，血氧饱和度（SpO2）0.88～0.93，PAP<40 mmHg；好转：肤色逐渐红润，PAP在40～50 mmHg之间；无效：临床症状没有消失，SpO2增加<0.10，PAP下降<10%[5]。

1.5 统计学方法

采用SPSS 18.0软件进行统计分析。计量资料以（x±s）表示，组间比较采取两样本均数t检验；计数资料以率[n（%）]表示，组间比较采用χ2检验，等级资料的比较则用秩和检验，P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组患儿的临床近期疗效比较

C组患儿总的临床疗效率为92.86%（13/14），分别显著高于A组（χ2=6.300，P=0.012）、B组（χ2=9.956，P=0.002）患儿的临床疗效。A组与B组患儿总的临床疗效无明显差异（χ2=0.583，P=0.445），见表2。

2.2 三组患儿不同时间段相关指标比较

治疗前，三组患儿的PaO2、PaCO2、OI、FiO2、PAP指标无明显差异（P>0.05）。治疗后72 h，三组患儿的PaO2水平有所上升，三组患儿的PaCO2、OI、FiO2、PAP水平有所下降，上述指标水平的升高或降低在C组中表现得更为显著，组间比较差异有统计学意义（P<0.05），见表3。

2.3 三组患儿用氧时间、住院时间比较

C组患儿的用氧时间、住院时间明显短于A组和B组，差异性明显（P<0.05），但A组和B组患儿的用氧时间、住院时间无明显差异（P>0.05），见表4。

2.4 并发症比较

治疗结束后，患儿出现了不同程度的并发症，A组出现气漏和颅内出血的患儿各1例，B组有1例患儿为脑白质软化，C组暂未发现并发症，三组患儿的并发症发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。

2.5安全性评价

在所有患儿中暂未发现呕吐、恶心、心律失常、低血压等不良反应。

3 讨论

近足月儿（晚期早产儿）是指胎龄为34～36+6周的早产儿，他们目前占所有早产儿的70%～75%[6]。一般来讲近足月儿发生新生儿呼吸窘迫综合症的机会不大，但剖宫产儿尤其是选择性剖宫产率增加，没有经过应激，有些患儿肺表面活性物质产生不多，进而发生NRDS的机会大大增加。再者，近足月新生儿围生期异常，如前置胎盘、胎盘早剥和母亲妊高症、糖尿病或低血压等因素导致肺表面活性物质生成下降和出生后各种原因导致肺顺应性下降，肺泡表面张力增高，大量消耗肺表面活性物质等；出生时窒息缺氧及酸中毒的存在，又会抑制肺表面活性物质的产生，多种原因使近足月新生儿NRDS发生增加[7]，更容易并发PPHN，病死率高。相关研究发现早产儿呼吸窘迫综合征合并PPHN的患儿胎龄多在34～37周，经剖宫产娩出，患儿肺泡表面活性物质缺乏，气体交换障碍，同时肺动脉的反应性增强，易于发生肺动脉高压[8]。同时近足月新生儿常系选择性剖腹产，本身就存在宫内感染、缺氧窘迫，容易导致吸入性肺炎、胎粪吸入综合征，也是并发PPHN的高危因素。

在治疗PPHN中最为基本的原则是使PAP有所降低，维持体循环，使患儿的缺氧症状有所改善[9]。在目前NICU中，治疗PPHN最为常见的方式是机械辅助通气，传统的常频通气方式存在较低的压力，缺乏充足的氧气通气量，难以改善患儿的氧合情况，若采取高氧、高压通气易损伤肺组织，还易引发高氧并发症[10]。而HFOV在通气中存在小潮气量的优势，对肺泡过度膨胀起着限制性作用，平均呼吸道压较高及高频率的作用对肺泡的萎缩能发挥阻止性作用，改善氧合，几乎不会对肺泡内压力和容量产生影响，降低了因关闭、开放而导致的肺机械损伤程度[11]，还可避免肺泡过度扩张所致的容量伤、气压伤及肺损伤，减少并发症[12]。作用机制的发挥主要是使肺内气体弥漫增强，从中实现摆动和分流的作用。HFOV不会发生过度通气，因此降低了过度通气给脑血流带来的影响，相应地使患儿神经受损的可能性得到降低，故安全性得到保证。与常频通气相比，高频通气对减少如早产儿视网膜病变、支气管肺发育不良等早产儿远期并发症上有一定优势[13]。

西地那非可抑制5型磷酸二酯酶，使环磷酸鸟苷的水解有所降低，而环磷酸鸟苷对肺血管平滑肌能发挥选择性作用，因此此药物可舒张肺血管，使肺血管阻力有所降低，与此同时，还能协同一氧化氮发挥功效，改善血管内皮功能，避免心室肥厚及血管重塑等[14]。西地那非在磷酸二酯酶5抑制剂中效能最高，通过增加细胞内cGMP的浓度而发挥扩血管作用[15]。西地那非选择性扩张肺血管，对体循环影响小，降低了大脑及其他重要脏器血流减少的风险。大量的临床研究也证明了西地那非对肺动脉高压治疗的有效性和安全性[16，17]，本次研究结果显示，对近足月PPHN患儿予以西地那非联合HFOV治疗后，和SIMV加鼻饲西地那非以及单纯高频震荡通气治疗相比，对患儿的PaO2、PaCO2、OI、FiO2、PAP改善情况更为显著，临床有效率相对较高，治疗结束后，未出现相关的并发症，治疗过程中患儿无明显不良反应，与国内相关研究结果一致[18]。有研究显示，西地那非能有效降低PAP、改善心功能，提高患儿生存率，且口服方便，安全有效好，但其最佳使用剂量仍需大样本多中心随机临床研究[19]。

综上，近足月PPHN患儿采取西地那非联合HFOV治疗，可明显改善患儿的临床症状，疗效较好，安全性高，值得进一步推广使用。有国外文献报道，西地那非对成人的中枢神经存在影响，如心理障碍、记忆缺失等[20]，这些副作用在新生儿中还需长期随访观察后做出评价。

[參考文献]

[1] 张耀东，谭利娜，王彩君，等.西地那非治疗新生儿持续性肺动脉高压的系统分析[J].中国医院药学杂志，2014， 34（22）：1933-1938.

[2] 李红.不同剂量西地那非治疗新生儿持续性肺动脉高压疗效分析[J].中国妇幼保健，2013，28（8）：1269-1272.

[3] Razak A，Mohanty PK，Nagesh NK.Alveolar capillary dysplasia as a cause of persistent pulmonary hypertension[J].Indian Pediatr，2015，52（11）：984-986.

[4] 王辰，张洪玉. 肺动脉高压诊断标准和慢性肺心病定义[J]. 国外医学：呼吸系统分册，1994，34（2）：78-80.

[5] 徐莉敏，刘飞，陈赫赫，等.西地那非联合常频呼吸机治疗新生儿持续肺动脉高压的疗效[J].中国妇幼保健，2012，27（12）：1905-1906.

[6] 陈玲，张炼，李文斌，等.不同剂量西地那非治疗新生儿肺动脉高压的疗效[J].华中科技大学学报（医学版），2012，41（2）：210-213.

[7] 杨震英，齐骥.晚期早产儿呼吸窘迫综合症临床分析[J].泰山医学院学报，2013，34（5）：321-323.

[8] Hermansen CL，Mahajan A.Newborn Respiratory distress[J].Am Fam Physician，2015，92（11）：994-1002.

[9] 徐孝华，黄国英，陈超，等.新生儿持续肺动脉高压的高危因素[J].实用儿科临床杂志，2008，23（18）：1444

[10] 邵宪花.高频震荡通气治疗重度新生儿呼吸衰竭的临床研究[J].中国妇幼保健，2013，28（33）：5495-5496.

[11] 蒲芳.高频震荡通气治疗新生儿呼吸窘迫综合征的护理[J].护士进修杂志，2011，26（10）：913-914.

[12] 宁岑，杨杰，向建文.高频震荡通气治疗新生儿肺透明膜病[J].实用诊断与治疗杂志，2006，20（6）：408-412.

[13] 董世宵，刘红，聂春霞.高频振动通气治疗新生儿持续性肺动脉高压疗效评价[J].山西医科大学学报，2012， 43（9）：650-652.

[14] 黄国盛，廖燕，毕雷，等.高频振荡叠加常频通气联合西地那非治疗新生儿持续性肺动脉高压的临床分析[J].中国妇幼保健，2014，29（36）：6126-6128.

[15] van der Horst I，Morgan B，Eaton F，et al.Expression and function of phosphodiesterases in nitorfen-induced congenital diaphragmatic hernia in rats[J]. Pediatr Pulmonol，2101，45（4）：320-325.

[16] 劉成珪，王永生，孟刘坤，等.分流型兔肺动脉高压模型的建立及改进[J].华中科技大学学报：医学版，2011，40（6）：542-544.

[17] Lee AJ，Chiao TB，Tsang MP. Sildenafil for pulmonary hypertension[J]. Annals of Pharmacother，2005，39（5）：869-884.

[18] 申孟平，李晓艳，贾冬梅.高频震荡通气联合西地那非治疗新生儿持续肺动脉高压疗效分析[J].中华实用诊断与治疗杂志，2013，27（1）：74-75.

[19] 黄玲莉，韦红.西地那非治疗新生儿持续性肺动脉高压研究进展[J].儿科药学杂志，2012，18（1）：46-49.

[20] Milman HA，Arnold SB. Neurologic，psychological，and aggressive disturbances with sildenafil[J]. Ann Pharmacother，2002，36（7）：1129-1134.

（收稿日期：2017-04-18）