注射用盐酸多西环素的冻干工艺的研究

赵钰 张凤艳

摘 要：目的：研究注射用盐酸多西环素的冻干工艺。方法：选择GLZY-20B型真空冷冻干燥机等作为主要实验设备，准备注射用盐酸多西环素等实验材料，完成正交实验，观察实验结果。结果：将预冻温度控制在-35℃、预冻时间3小时、主干燥升温时间2小时、主干燥温度-5℃、压力0.1MPa，1分钟被压力升高在0.25MPa以下时，主干燥可有效完成。2次干燥时，温度应控制在35℃、压力0.03MPa，1分钟被压力升高在0.06MPa以下时，可以直接结束冻干结束。结论：应对冻结速度、预冻温度、主干燥升温时间等参数进行控制，改善药品冻干效果。

关键词：注射用盐酸多西环素；凍干；工艺

多西环素属于半合成四环素类药物，抗菌效果显著，临床常用于生殖及泌尿系统等感染的治疗[1]。将多西环素冷冻干燥，并制成冻干粉针，复溶性好，对药效无影响，且易于保存，优势显著[2]。本文从实验的角度，对注射用盐酸多西环素的冻干工艺进行了研究：

1 材料与方法

1.1 设备与材料

1.1.1 实验设备

选择GLZY-20B型真空冷冻干燥机，作为主要实验设备。同时选择数控灌装机作为辅助实验仪器。

1.1.2 实验材料

（1）准备盐酸多西环素。（2）准备抗生素玻璃瓶。（3）准备铝盖。（4）准备胶塞。

1.2 方法

采用正交实验研究多西环素的冻干工艺：（1）实验准备：将注射用盐酸多西环素置于抗生素玻璃瓶中，放置在冻干机中冻干，后盖盖，灯检。（2）实验设计：预冻温度及时间等，对冻干正交实验结果影响较大，应对上述因素进行合理控制。注射用盐酸多西环素熔点为-18℃，预冻温度应选择为-35℃。冻干过程中，进行压力测试，控制压力，1分钟以内，避免压力超过0.06MPa。（3）设计结果：方案A：预冻温度-35℃、升温速度1小时、主干燥温度-10℃，压力0.1MPa、2次干燥温度25℃，压力0.03MPa。方案B：预冻温度-35℃、升温速度0.5小时、主干燥温度-5℃，压力0.1MPa、2次干燥温度30℃，压力0.03MPa。方案C：预冻温度-35℃、升温速度2小时、主干燥温度0℃，压力0.1MPa、2次干燥温度35℃，压力0.03MPa。

1.3 观察指标

观察不同参数控制标准下的冻干实验结果，判断注射用盐酸多西环素冻干情况。

1.4 统计学方法

采用统计学软件SPSS 20.0处理数据，p<0.05时，认为数据对比具有统计学差异。

2 结果

正交实验结果表明：将预冻温度控制在-35℃、预冻时间3小时、主干燥升温时间2小时、主干燥温度-5℃、压力0.1MPa，1分钟被压力升高在0.25MPa以下时，主干燥可有效完成。2次干燥时，温度应控制在35℃、压力0.03MPa，1分钟被压力升高在0.06MPa以下时，可以直接结束冻干结束。

3 讨论

在冻干过程中，容易产生相应废品，包括干缩、空洞等，导致上述问题发生的原因，与实际冻结时间、以及主干燥温度等因素有关，冻干效果欠佳[3]。

3.1 冻结速度

冻结速度的快慢，对冻结的效果影响严重，速度过慢，会导致冻结效果大打折扣，无法达到注射用盐酸多西环素对冻干质量的要求。在较快的冻结速度下，药品晶核增多，药物结构相对均匀，具有较快的升华速度，从外观上看，粗糙等现象较少，考虑上述特点，应适当增加注射用盐酸多西环素的冻结速度，避免冻结后产品外观粗糙等现象发生[4]。如果冻结速度过慢，容易导致药品晶核增大，均匀性降低，升华速度提高，从药品外观看，粗糙性增强，冻干效果较差，另外，受机械效应等因素的影响，药品冻干后的复水性也会下降，对药品使用有效率的提高不利。需注意的是，不同冻结速度下，药品的冻干效果均存在一定的差异，应通过实验的方法，寻找最优冻结速度，以最大程度改善工艺参数及冻干效果。

3.2 主干燥温度

主干燥温度，同样是影响冻干效果的重要指标。在理想的情况下，升华干燥阶段的药品温度，应能够保证传递到制品的热能，以及升华所耗费的热能稳定在平衡的标准，这是确保冻干效果最好的关键。如传递热量多大，远远超过了升华所耗费的热能，则药品极容易在干燥过程中融化，外观会呈现泥状。除此之外，受过高温度的影响，升华后残留的热能，很容易被药品所吸收，进而导致容器内部产生水汽，影响接下来的热传递过程，影响冻干效果。如传递热量过小，达不到升华所需耗费的温度的要求，则会减缓升华速度，冻干效果同样会受到影响。

3.3 2次干燥温度

2次干燥时，注射用盐酸多西环素温度上升，如干燥温度过高，容易导致药品中水份蒸发，严重甚至容易出现变色现象，影响药品质量，冻干效果较差。因此，应将2次干燥温度控制在合理范围内，避免温度过高，确保产品水份含量适宜，保证药品冻干后质量达标，优化冻干工艺。

3.4 本文研究结论

本文研究发现，将预冻温度控制在-35℃、预冻时间3小时、主干燥升温时间2小时、主干燥温度-5℃、压力0.1MPa，1分钟被压力升高在0.25MPa以下时，主干燥可有效完成。2次干燥时，温度应控制在35℃、压力0.03MPa，1分钟被压力升高在0.06MPa以下時，可以直接结束冻干结束。表明，采用上述冻干参数，对冻干工艺进行优化，完成注射用盐酸多西环素的冻干过程，能够有效增强药品复溶性，保证药效，改善药品冻干效果。

4 结论

应对冻结速度、预冻温度、主干燥升温时间等因素进行优化控制，改善药品冻干效果。

参考文献

[1]吴蔚，蓝茜榆.注射用盐酸多西环素致静脉炎3例及不良反应文献复习[J].中国药业，2016，（8）：80-82.

[2]孙春霞.注射用盐酸多西环素治疗非淋菌性尿道炎/宫颈炎的疗效分析[J].中国现代药物应用，2016，（16）：161-162.

[3]陈劼.注射用盐酸多西环素治疗非淋菌性尿道炎及宫颈炎的临床效果分析[J].河南医学研究，2014，（7）：43-44.

[4]崔泽梅.非淋菌性尿道炎/宫颈炎经注射用盐酸多西环素治疗的临床效果观察[J].医学理论与实践，2014，（19）：2605-2606.

（作者单位：哈药集团生物工程有限公司原液车间原核工段）