替米沙坦对老年糖尿病合并高血压患者血清网膜素、白细胞介素—18水平的影响

李兆雷+岳伟++王红+孙薇++崔秋子++柴国禄

[摘要]目的 探討老年糖尿病（DM）合并高血压（HT）患者血清网膜素（Omentin）、白细胞介素-17（IL-17）、IL-18水平的变化及其在老年DM合并HT发病中的可能作用，探讨替米沙坦对老年DM合并HT患者血清Omentin、IL-17、IL-18水平的影响。方法 选择2015年1月～2016年6月在我院治疗的老年2型DM患者126例，将其分为两组：合并HT老年 2型DM患者72例﹙合并HT DM组﹚，血压正常老年2型DM患者54例﹙血压正常DM组﹚，选择同期我院体检健康老年人30例为正常对照组﹙对照组﹚。检测三组患者的血清Omentin、IL-17、IL-18水平，分析合并HT老年DM患者血清Omentin与IL-17、IL-18水平的关系及其在老年DM合并HT发病中的可能作用。观察替米沙坦治疗合并HT 老年DM组治疗前后的血清Omentin、IL-17、IL-18水平的变化。结果 合并HT DM组的血清Omentin水平较血压正常老年DM组降低，血清IL-17、IL-18水平较血压正常老年DM组升高，差异均有统计学意义（P<0.01）。合并HT DM组的血清Omentin与IL-17、IL-18水平成明显负相关（r=-0.527，r=-0.602，P<0.01）。合并HT老年DM组应用Telmisartan治疗后较治疗前血清Omentin水平升高，血清IL-17、IL-18水平降低，差异均有统计学意义（P<0.01）。结论 血清Omentin水平降低，IL-17、IL-18水平升高在老年DM合并HT的发病中发挥重要作用，替米沙坦治疗老年DM合并HT可升高血清Omentin水平，降低患者血清IL-17、IL-18水平。

[关键词]2型糖尿病；高血压；网膜素；白细胞介素-17；白细胞介素-18

[中图分类号] R587.1 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2017）05（b）-0052-04

Effect of Telmisartan on the level of serum Omentin and IL-18 in the aged diabetic patients with hypertesion

LI Zhao-lei1 YUE Wei1 WANG Hong1 SUN Wei1 CUI Qiu-zi1 CHAI Guo-l

1.Department of Internal Medcine，Jiamusi Orthopedic Hospital in Heilongjiang Province，Jiamusi 154002，China；2.Department of Endocrinology，the Fifth Clinical Hospital of Jiamusi University in Heilongjiang Province Jiamusi 154002，China

[Abstract]Objective To study the changes of serum Omentin，IL-17 and IL-18 level，to studay the possible effect of of serum Omentin ，IL-17 and IL-18 change in the develpment of hypertension，to investigate the effect of Telmisartan on the level of serum Omentin，IL-17 and IL-18 in the aged diabetic patients with hypertension.Methods 126 aged patients with type 2 diabetes mellitus were selected from January 2015 to June 2016 in our hospital，and they were divided into two group：72 cases of type 2 aged diabetic patients with hypertension （diabetic patients with hypertension group） and 54 cases of type 2 aged diabetic patients with normal blood pressure （diabetic patients with normal blood pressure group）.30 cases of normal aged individuals with physical examination during the same period were as the control group （control group）.The level of serum Omentin，IL-17 and IL-18 were measured in the three groups.The relatoinshp between the serum Omentin level and serum IL-17，IL-18 level were analyzed in the aged diabetic patients with hypertension.The change of seroum Omentin，IL-17and IL-18 level were investigated in the aged diabetic patients with hypertension after treatment with Telmisartan.Results Serum Omentin level in the aged diabetic patients with hypertension group was significantly lower than those in the diabetic patients with normal blood pressure group，the serum IL-17 and IL-18 level in the aged diabetic patients with hypertension group were significantly higher than those in the aged diabetic patients with normal blood pressure group，the differences were statistically significant （P<0.01）.A negtive correlation was found between serum Omentin level and serum IL-17，IL-18 level in the aged diabetic patients with hypertension group （r=-0.527，r=-0.602，P<0.01）.Serum Omentin level was significantly increased，the levels of IL-17 and IL-18 were significantly decreased after treatment with Telmisartan in the aged diabetic patients with hypertension group，the differences were statistically significant （P<0.01）.Conclusion The low serum level of Omentin and increased serum level of IL-17，IL-18 might play an important role in the development of hypertension in the aged diabetic patients.The serum Omentin level was significantly increased，the level of IL-17 and IL-18 were significantly decreased after treatment with Telmisartan in the aged diabetic patients with hypertension.

[Key words]Type 2 diabetic patient；Hypertension；Omentin；IL-17；IL-18

高血压（hypertension，HT）是老年糖尿病（DM）常见的并发症，是导致患者心、脑、肾等脏器损害，致死、致残的主要原因，其发病机制至今仍不完全清楚。近年研究发现脂肪组织分泌的细胞因子[1]和炎性因子[2]参与HT发病。网膜素（Omentin）是新发现的由腹部网膜脂肪组织分泌的由313个氨基酸组成的多肽类激素，具有调节代谢、炎症、免疫反应、改善胰岛素抵抗（IR）等多种生物功能[3]。白细胞介素-17（IL-17）是由特异性Th17产生的前炎症因子，白细胞介素-18（IL-18）是由单核巨噬细胞等炎症细胞产生的多效促炎性细胞因子，与HT发病密切相关[2]。有关老年DM合并HT患者血清Omentin与IL-17、IL-18水平变化的关系及血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）受体拮抗剂替米沙坦（Telmisartan）对其影响的研究国内外尚少报道。本研究测定血压正常和合并HT老年 2型DM患者血清Omentin、IL-17、IL-18水平，探讨血清Omentin与IL-17、IL-18水平变化的关系及替米沙坦对其的影响，阐明其在老年DM合并HT发病中的可能作用，為治疗提供新的理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

按1999年WHO糖尿病诊断标准选择2015年1月～2016年6月在我院治疗的2型老年DM患者126例。根据2010年中国高血压防治指南规定的高血压诊断标准分为合并HT老年DM患者72例（合并HT DM组），男38例，女34例；年龄60～69岁，平均（66.13±5.86）岁；DM病程4～10年，平均（6.17±3.89）年；HT病程1～8年，平均（5.93±3.82）年，患者均排除继发性高血压，为初治或停用血管紧张素转换酶抑制剂及AngⅡ受体拮抗剂等降血压药2周以上者。血压正常2型老年DM患者54例（血压正常DM组），男28例，女26例；年龄61～70岁，平均（65.89±4.97）岁；DM病程5～10年，平均（6.82±3.43）年。选取我院同期健康体检无病老年人30例为健康对照组（对照组），男16例，女14例，年龄61～68岁，平均（65.64±5.13）岁。三组的性别、年龄、体质量指数差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会通过，与研究对象签署知情同意书。

1.2治疗方法

全部DM患者均给予DM饮食，适当体育锻炼，均应用口服降糖药瑞格列奈（江苏豪森药业股份有限公司，国药准字H20103637）1 mg，3次/d，血糖未达标者加服二甲双胍（上海信谊天平有限公司，国药准字H31020246）0.5 g，3次/d。合并HT老年DM组入院采血后给替米沙坦（Telmisartan，天津华均制药有限公司，国药准字H20051847），80 mg/d，治疗4周。

1.3研究指标及检测方法

全部受试者清晨平卧位测右上肢肱动脉血压3次，每次间隔5 min，取平均值，计算平均动脉压（MAP）=舒张压+1/3脉压。对照组、血压正常老年DM组、合并HT老年 DM组治疗前后，于空腹≥12 h后，晨采取肘静脉血5 ml，离心20 min，取血清-70℃保存待测。血清Omentin、IL-17、IL-18测定采用双抗体夹心酶联免疫吸附法，Omentin试剂盒购于美国RD公司，IL-17、IL-18试剂盒购于上海瓦兰生物科技有限公司。

1.4 统计学方法

采用SPSS 20.0软件分析数据，计量资料以x±s表示，组间比较采用方差分析与q检验；两指标间相互关系采用Pearson直线相关性分析，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1各组血清Omentin、IL-17、IL-18水平及血压的比较

合并HT DM组的血清Omentin水平较血压正常DM组降低、血压正常DM组较对照组降低，合并HT DM组的血清IL-17、IL-18水平较血压正常 DM组升高、血压正常DM组较对照组升高（均P<0.01）。合并HT DM组的MAP较血压正常DM组升高（P<0.01），血压正常DM组与对照组比较差异无统计学意义（P>0.05）（表1）。

2.2 合并HT老年 DM患者血清Omentin、IL-17、IL-18、MAP间的相关性分析

合并HT老年 DM患者血清Omentin水平与患者MAP成明显负相关（r=-0.589，P<0.01），血清IL-17、IL-18水平与患者MAP成明显正相关（r=0.534，r=0.628，P<0.01），患者血清Omentin水平与IL-17、IL-18成明显负相关（r=-0.527，r=-0.604，P<0.01）。

2.3 合并HT DM组患者治疗前后MAP、血清Omentin、IL-17、IL-18水平的比较

合并HT老年 DM患者给予Telmisartan治疗4周后，随着血压的降低，患者血清Omentin水平较治疗前升高，血清IL-17、IL-18水平较治疗前降低（P<0.01）。

3 讨论

老年DM合并HT十分常见，其发病机制已成当今研究的热点。近年来脂肪细胞因子Omentin在高血压发病中的作用引起人们的关注[4]。本研究结果显示，合并HT老年DM患者的血清Omentin水平较血压正常老年DM患者降低，合并HT 老年DM患者血清Omentin水平与患者MAP成明显负相关。合并HT老年DM患者经Telmisartan治疗后随着血清Omentin水平的升高，患者血压降低，提示Omentin水平变化参与了老年DM合并HT发病的病理生理过程。老年DM患者血清Omentin水平降低导致患者血压升高的可能机制：①Omentin通过促进一氧化氮合酶﹙eNOS﹚第1117位丝氨酸的磷酸化，促进血管内皮细胞产生一氧化氮（NO）[5]，NO具有促进血管舒张，抑制血小板聚集，抑制血管平滑肌细胞增殖等作用[6]，Omentin水平降低NO合成减少，外周血管收缩，血管平滑肌细胞增殖，循环阻力增加引起老年 DM患者血压升高。②Omentin促进脂肪组织摄取葡萄糖，增强胰岛素受体后信号通路中Akt B磷酸化，增强胰岛素敏感性，血清Omentin水平降低引起胰岛素敏感性降低、胰岛素抵抗（IR）[7]。IR是HT发病的重要原因[8]，老年DM患者血清Omentin水平降低引发IR，使患者血压升高。③Omentin通过抑制血小板生长因子BB，抑制NADPH氧化酶活性，阻断P38/热休克蛋白27信号通路，抑制平滑肌细胞增殖迁徙和血管重塑[9]。血清Omentin水平降低引起血管平滑肌细胞增殖，血管壁重构，管腔变狭循环阻力增加，导致老年DM患者发生HT。

本研究结果显示，合并HT老年 DM患者的血清IL-17、IL-18水平较血压正常老年DM患者明显升高，合并HT老年 DM患者的血清Omentin与患者血清IL-17、IL-18水平成明显负相关。经Telmisartan治疗后随着血清Omentin水平升高，IL-17、IL-18水平明显降低，提示合并HT老年 DM患者血清Omentin水平变化影响患者血清IL-17、IL-18水平。IL-17、IL-18是人体内重要的炎症介质。Omentin通过5′-AMP激活蛋白激酶（AMPK）促进eNOS磷酸化和NO的生成，抑制C-Jun N端激酶（JNK）的活化，抑制环加氧酶-2（COX-2）的表达，抑制炎症反应[10]。Omentin还通过激活P38和阻断细胞外信号调节蛋白激酶（ERK）/NF-κB途径抑制TNF-α诱导的血管细胞黏附分子（VCAM-1）和细胞间黏附分子（ICAM-1）表达，抑制炎症反应[11]。Omentin水平降低对炎症反应的抑制作用减弱，使老年DM患者体内炎症反应增强，导致血清IL-17、IL-18水平升高。高血压是慢性低度炎症性疾病[2]，IL-17通过NADPH氧化酶产生活性氧引起血管平滑肌炎症[12]，IL-17激活RhoA/Rho激酶信号通路引起血管内皮功能紊乱，动脉粥样硬化高血压[13]。IL-18作用于血管内皮细胞，表达MHCⅡ类抗原细胞因子，促进下游炎症因子IFN-γ、IL-2、IL-12分泌，扩大炎症反应，使血管内皮舒血管物质产生减少，缩血管物质增加，血管壁增厚管腔狭窄[14]，循环阻力增加也使老年DM患者发生高血压。本研究结果显示，合并HT老年 DM患者的血清IL-17、IL-18水平与患者MAP成明显正相关，提示血清IL-17、IL-18水平升高，炎症反应增强是老年DM发生HT的另一重要原因。

老年DM合并HT患者经Telmisartan治疗后患者血清Omentin水平升高，IL-17、IL-18水平降低，血压恢复正常。Telmisartan影响老年DM合并HT患者血清Omentin水平的可能机制：①有研究证明，AngⅡ增加细胞内NADPH氧化酶活性使活性氧（ROS）过度生成，损伤PI3K、Akt等胰岛素传导分子的磷酸化，导致IR[15]，IR抑制Omentin的合成[16]，降低患者血清Omentin水平。Telmisartan为新型药物结构比较特殊的AngⅡ受体拮抗剂，通过与ATⅠ受体结合阻断AngⅡ对ATⅠ受体的激动作用，抑制减低AngⅡ的生物活性[17]，减轻IR，促进Omentin的合成分泌，提高合并HT老年DM患者血清Omentin水平。②体外实验证明AngⅡ通过激活NF-κB引起腎小管上皮等组织细胞炎症反应[18]，临床研究证明抑制炎症反应可提高患者血清Omentin水平[19]，Telmisartan抑制AngⅡ的生物活性，抑制炎症反应，提高老年DM患者血清Omentin水平。

综上所述，AngⅡ受体拮抗剂Telmisartan治疗能提高合并HT老年DM患者血清Omentin水平，降低其血清IL-17、IL-18水平，减轻IR，抑制炎症反应，降低患者合并HT老年DM患者血压。本研究为应用Telmisartan治疗老年DM合并HT提供新的理论依据。本研究也提示，提高患者血清Omentin水平，降低血清IL-17、IL-18等炎症因子水平，可能成为防治老年DM合并HT的一条新思路。

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（收稿日期：2017-02-22 本文编辑：许俊琴）