国外肿瘤免疫治疗监管对中国的启示

刘永军+程雨晴+王岩

[摘要] 肿瘤免疫治疗近年来取得重要进展，但由于中国目前相关制度不完善，缺乏标准化和规范化的生产治疗程序，导致肿瘤免疫治疗行业处于混乱的局面。本文运用文献分析以及实证分析方法，结合国际先进的肿瘤生物治疗研究和监管状况，为中国相关政策提供参考。研究发现，美国和欧洲的肿瘤免疫治疗产品均由国家药品监管局监管，从临床试验、生产到有效性評估都有严格的规范体系。日本则采用双轨制模式管理。建议中国肿瘤免疫治疗的具体规范和标准尽早出台，管理职责详细落实到部门，放权第三方监督执行。

[关键词] 肿瘤；免疫治疗；政策；生物治疗

[中图分类号] R730 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）05（b）-0169-04

[Abstract] Tumor immunotherapy has made important progress in recent years， but still be a chaotic situation because of the imperfection of related system and lack of standard production and treatment procedures in China. To improving tumor immunotherapy regulations， this paper analyzes tumor immunotherapy policies at present， and studies international advanced biological therapy research and regulatory conditions by the methods of literature analysis and empirical analysis. Studies have found that in United States and Europe， tumor immunotherapy products are both regulated by corresponding biological product management offices which belongs to state drug administration， they have a strict standard system from immunotherapy clinical trials， productions and effectiveness assessments. On the other hand， Japan adopts double-track mode. The paper here suggests that treatment codes and standards of tumor immunotherapy should be issued as soon as possible， and delegate third party to supervise the strictly implement.

[Key words] Tumor； Immunotherapy； Policy； Biological therapy

恶性肿瘤是目前全球主要的死亡原因之一，已成为严重危害人类生命健康、制约社会经济发展的一大类疾病。肿瘤免疫治疗在一定程度上能提高患者带瘤生存质量和生存时间，在欧美等发达国家已经得到相当的重视和发展，然而中国却因为对肿瘤免疫治疗监控和管理不完善形成鱼龙混杂的市场，屡次导致患者上当受骗，加重医患矛盾，严重阻碍肿瘤免疫治疗研发进展[1]。对肿瘤免疫疗法的相关制度进行完善和监管，不仅是社会政治、经济发展使然，更是为公众健康水平的提高做贡献。

肿瘤免疫疗法作为除手术、放疗和化疗之后的第四大治疗方法，其核心是增强机体对肿瘤细胞的杀伤能力[2]，主要分为主动免疫疗法和被动免疫疗法[3]。肿瘤的主动免疫疗法是用抗原性的肿瘤疫苗刺激患者免疫系统产生针对肿瘤特异性抗原的免疫应答，可以较好地预防肿瘤复发和转移，尤其针对术后微小的转移瘤灶和隐匿瘤[4]。而肿瘤的被动免疫疗法则是给机体输注外源性免疫效应物质，激发机体免疫功能，进而发挥治疗作用，主要包括抗肿瘤导向治疗和肿瘤过继性免疫治疗[5]。

1 中国肿瘤免疫治疗监管现状

2009～2016年间中国对肿瘤免疫治疗的相关监管措施，见表1。

尽管原卫生部/卫生计生委制订上述管理办法，明确肿瘤免疫治疗的分类，却始终没有出台相应的管理细则，导致其监管一直处于模糊地带。部分商家唯利是图，利用法规和监管的空白随意设立肿瘤生物治疗科室，夸大肿瘤免疫治疗效果的宣传以牟取暴利[6]。自《自体免疫细胞（T细胞、NK）治疗技术管理规范》将免疫细胞治疗技术列入第三类医疗技术并允许首批临床应用以来，已有百余家三甲医院开展该项技术，且有明确的收费标准，部分省市进入医保和新农合。肿瘤免疫细胞治疗在国内开展活跃，即使在经济不发达的省份同样有所发展[7]，收费方式不尽相同，见表2。

2 国外生物疗法监管与应用现状

2.1 美国肿瘤生物制品监管现状

作为科研大国，美国对肿瘤免疫治疗的投入和支持全球领先。美国食品药品监督管理局（FDA）为了促进肿瘤生物治疗行业的研究与发展，在制度与法规上对生产研发单位给予引导和支持。FDA生物制剂评价和研究中心（CBER）主管生物制剂领域，肿瘤疫苗和免疫疗法则由其下属的细胞、组织、基因治疗办公室（OCTGT）负责，采取分级分类管理模式，从采集到风险评估，对每一步都进行明确的界定，按照风险的高低进行分类管理。同时，CBER拥有一支专业的科学家骨干队伍，包括生物学领域实验室及非实验室专家，其主要工作职责是在联邦法律的背景下，合理合法地监管生物制剂产品生产研发，引导生物制剂产业良好发展。

FDA对肿瘤生物治疗产品的监管重点体现在两个方面[8]：①生产规范和质量标准。对肿瘤生物产品的生产规范和质量标准进行重点监管，即从源头把控产品质量。首先，控制生物产品的细胞组成至关重要，以避免不明确的细胞成份影响产品性能；其次，生产过程严格无菌，鉴于产品的生物特性，易受微生物污染，因此生产过程的无菌控制以及成品的微生物检查至关重要；最后，FDA提倡建立产品流向追踪链条，以便随时能掌握产品流向[9]。②临床试验。为保证安全，细胞和基因疗法临床试验的质量应时刻监控。这类临床试验的难点在于选择恰当的研究群体、最佳端点和统计临床效益示范的评价，并且需要临床前研究的数据证明药品的毒理和药理特性来证明该药的安全性。FDA发布关于细胞和基因治疗产品临床试验早期阶段指南，以指导产品申请人合理设计临床试验。

FDA在保证公众用药安全健康的前提下，规范肿瘤生物治疗产品的生产和使用，其出台的相关指导文件、开发的创新工具，目的在于促进生物治疗产业的发展，促进肿瘤预防性和治疗性疫苗的创新性研发。

2.2 欧盟生物产品监管现状

欧盟药监部门针对肿瘤免疫治疗设有专门治疗委员会及相应管理专家，对各类细胞治疗进行科学的评估，准许、变更、终止、撤回均有一套标准流程。细胞免疫疗法在欧洲得到良好的支持和发展[10]，2006年欧盟药监局针对细胞免疫疗法效能评估发布了指南（Guideline on potency testing of cell based immunotherapy medicinal products for the treatment of cancer）[11]，针对细胞免疫产品的效果进行评价和测量。DC抗原载体和T细胞过继转移疗法被归类为体细胞疗法，因此适用于体细胞指南（Directive of the European Parliament and of the Council of 6 November 2001 on the Community code relating to medicinal products for human use）[12]。在欧洲，肿瘤免疫治疗有被列为药品管理和使用的趋势，相关监管制度见表3。然而目前的监管政策与指南尚未跟上产品发展步伐，亟需更新相关指南[13]。

通过对芬兰、荷兰、瑞典、英国的医疗技术评估进行对比和分析，研究认为这些国家相关国家机关或社会机构在医疗技术评估和准入方面起到了积极的作用[13]。芬兰的卫生技术评估所，通过提供方法学、经费和技术支持，参与全芬兰的评估项目，其合作伙伴包括大学、医院、健康中心和其他多种机构。荷兰《医院供应法》第18条授权政府直接控制医院提供的技术服务，给予卫生部长发放高技术服务数量许可证的权力，并设立医学调查基金，每年拨款3600万盾用于评估各类新老医疗技术。瑞典卫生技术评估委员会关注的不仅仅是医疗技术，还包括不同技术、手段以及疾病的预防、诊断、治疗等各方面的经济、伦理和社会学问题，以及有效地传播卫生技术评估结果。英国卫生技术评估协调中心向技术评估委员会、顾问组和用户发布意见征集报告，以指定专项研究，回答相关问题，结果以报告形式出版。各国的医疗技术准入、评估制度在发挥积极作用的同时，由于制度本身存在的不确定性，仍需要制度的不断发展和完善。

2.3 日本肿瘤免疫治疗监管体制

日本主要采用双轨制的管理理念，既接纳把肿瘤免疫治疗当成药品类进行申报，也可按照先进治疗技术标准启动临床试验，当然二者临床前研究同样需要规范完备[14]。从创新技术的层面进入临床，以先期的预实验方式申请，如果安全有效，则可再次按照药品方式和渠道进行申报，即两个途径均可进入临床试验的双轨制。同时，为了刺激医疗经济的发展，推动肿瘤免疫细胞治疗在临床的应用进度，日本新政规定，肿瘤免疫细胞治疗完成一期临床便可上市销售[15]。

3 建议

长期以来，我国把干细胞治疗这类作用机制复杂的治疗方法归类为第三类医疗技术，由卫生计生委主管，指定第三类医疗技术临床应用审核机构进行审核的模式进行监管，旨在保障医疗质量和医疗安全。但在实际临床推广过程中，却出现技术的滥用、诊疗项目杂乱、医疗机构自行开诊、政府审批监管职责含糊等情况，正规研发的产品申报审批程序困难重重，甚至停滞，卫生计生委的“不作为”直接导致很多生物治療的课题进程滞后，严重影响了人们生命健康。因此，完善我国肿瘤免疫疗法相关法规，促进干细胞疗法研究向临床成果转化迫在眉睫。

3.1强化肿瘤免疫治疗的管理

肿瘤免疫治疗是一项医疗技术，从技术方法及国际管理经验角度，应主要由国家食药监局（CFDA）监管，但其不完全是药品，尤其是被动免疫疗法，不能完全照药品的监管模式来管理[16]。目前已经开展肿瘤免疫治疗项目的医疗机构需要重新审核其临床资质，严格准入管理，规范市场活动。监管部门管理职责根据实际情况细分，具体落实到部门、人员身上，提高监督力度、严格执行相关管理规定[17]。

3.2 制订统一标准和规范

肿瘤免疫治疗需要将人体提取的免疫细胞经实验室处理、修饰、扩增、鉴定后再回输给人体，其中涉及到的每一步都要有权威的执行标准。扩增所得的免疫细胞制剂应与所有药品一样，做到“安全、有效、质量可控”。生产制备环节需要在具有生产质量管理规范条件的企业实验室中完成，由专业配送公司配送到临床医生手中。每例患者每批次的细胞制剂就相当于一个批号的药品，其质量控制应最大化地在生产过程中实现[18]，因此需要制订出统一的标准和规范为临床治疗做为参考，严格规范临床治疗行为。

3.3 放权第三方监督

为深化落实简政放权，加大监督管理力度，肿瘤免疫治疗的管理应鼓励第三方监督。作为独立的实体，第三方可以以居中裁判的立场参与进来，定期组织专家对相关医药企业、医疗机构进行突击检查，确保其治疗流程符合标准和规范[19]。另外，公众参与也是制度合法性的来源和根据。社会公众作为肿瘤免疫治疗的直接关联人，更容易发现细微、潜在的问题，通过合理合法的途径将问题及时曝光处理，能有效预防问题发生、保障患者利益[20]。

综上所述，中国肿瘤免疫治疗整体处于研发初期阶段，在研发和渠道储备上有待进一步深化。国内技术储备多数停留在非特异性免疫，特异性免疫治疗技术仍相对处于初期阶段。要推动我国生物治疗产业的发展，当务之急就是要加强主管部门与相关领域的沟通合作，消除误区，结合国内外现有法规以及生物治疗自身的特点，制订适合我国肿瘤免疫治疗监管的法规，加快我国肿瘤免疫治疗技术进入临床验证的速度，为肿瘤患者带来福音。

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（收稿日期：2017-01-15 本文编辑：程 铭）