吉西他滨联合培门冬酶、顺铂、地塞米松方案治疗晚期结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤的临床研究

杨思源 张明智

(郑州大学第一附属医院 肿瘤科 河南 郑州 450052)

·临床研究·

吉西他滨联合培门冬酶、顺铂、地塞米松方案治疗晚期结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤的临床研究

杨思源 张明智

(郑州大学第一附属医院 肿瘤科 河南 郑州 450052)

目的 观察吉西他滨联合培门冬酶、顺铂、地塞米松(DDGP方案)治疗晚期结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤的临床效果。方法 搜集2012年1月至2015年12月于郑州大学第一附属医院病理科初诊为结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤，临床分期Ⅲ、Ⅳ期患者27例，按治疗方法不同分为DDGP组(16例)及改良SMILE组(11例)，比较两组治疗效果。结果 DDGP组ORR率(81.25%)高于改良SMILE组(36.36%)(P<0.05)；DDGP组OS和PFS均优于改良SMILE组(P<0.05)。DDGP组过敏反应发生率显著低于改良SMILE组(P<0.05)。结论 DDGP方案相比改良SMILE方案可显著提高晚期结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤患者效果，降低过敏反应发生率。

结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤；晚期；门冬酰胺酶；吉西他滨

结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤(ENKTL)是一种侵袭性强的非霍奇金淋巴瘤，常见于亚洲及拉丁美洲，而欧美国家少见，其病程进展快，尤其对于晚期患者，预后很差[1]。2016年NCCN指南中对ENKTL患者无明确治疗方案，推荐参与临床试验，对早期患者可行化放疗联合治疗，而晚期患者可行门冬酰胺酶为基础的联合化疗。随着大剂量联合化疗，如改良SMILE方案的应用，晚期ENKTL虽然取得一定的效果[2]，但生存期仍较短，且少有文献报道不同方案化疗的效果对比。为探索更为有效的治疗晚期ENKTL化疗方案，本研究选取2012年1月至2015年12月于郑州大学第一附属医院初诊为Ⅲ、Ⅳ期结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤并规范进行改良SMILE或DDGP方案化疗的27例患者，对其临床效果进行分析。

1 材料与方法

1.1 数据采集 选取2012年1月至2015年12月由郑州大学第一附属医院病理科初诊为结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤患者，Ann Arbor分期归为Ⅲ、Ⅳ期，经评估ECOG评分在1～2分耐受化疗并接受规范化疗的27例患者。依据治疗方案不同，将其分为DDGP组(16例)及改良SMILE组(11例)，对其进行随访。排除标准：经Ann Arbor分期归为Ⅰ、Ⅱ期患者；前期已接受过任何形式的化疗、放疗或其他肿瘤内科相关治疗的患者；不能耐受化疗、未能完成规范化治疗疗程、未遵医嘱规范化治疗及中途放弃治疗的患者；接受局部放疗或手术治疗患者；侵犯中枢的NK/T细胞淋巴瘤患者。

1.2 临床资料 27例Ⅲ、Ⅳ期ENKTL患者年龄14～64岁，平均38.07岁。随访2～44个月，平均17.8月。有淋巴结转移20例，侵犯眼眶7例、肺6例、软组织4例、皮肤3例、扁桃体2例、胃肠道2例、脾脏2例、骨髓2例、骨2例、肾脏2例、睾丸2例、肝脏1例、胰腺1例、肾上腺1例。两组患者性别、年龄、侵犯部位、肿瘤分期、B症状、β2微球蛋白、LDH等基本资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)， 具有可比性。见表1。

1.3 治疗方法 DDGP组：培门冬酶2 500 IU/m2，第1天肌内注射；吉西他滨800 mg/m2，第1、8天静脉滴注；顺铂20 mg/m2，第1～4天静脉滴注；地塞米松15 mg/m2，第1～5天静脉滴注。21 d为1个周期。改良SMILE组：甲氨蝶呤2 g/m2，第1天持续6 h静脉滴注；地塞米松40 mg/m2，第2～4天静脉滴注；异环磷酰胺1 500 mg/m2，第2～4天静脉滴注；美司钠300 mg/m2，第2～4天静脉滴注；依托泊苷100 mg/m2，第2～4天静脉滴注；左旋门冬酰胺酶6 000 U/m2，第3～9天静脉滴注。21 d为1个周期。

1.4 评价标准 每治疗2个周期行血常规、电解质、肝肾功能等生化检查以及CT、PET-CT等影像检查对患者进行疗效评价，评价标准参照2007年修订国际工作组(IWC)制定的淋巴瘤疗效判定标准，将治疗效果分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)、疾病进展(PD)4种类型。总体治疗有效率(ORR)为CR与PR之和。

表1 两组患者临床资料分布

2 结果

2.1 一般状况 DDGP组16例患者，接受2～6个周期化疗，平均(5.25±1.44)个周期；改良SMILE组11例患者，接受1.5～6个周期化疗，平均(4.82±1.74)个周期。治疗过程中，因疾病进展，3例并发噬血细胞综合征死亡，1例并发消化道出血死亡，1例并发MODS死亡。1例患者完全缓解后接受自体造血干细胞移植。

2.2 临床疗效 DDGP组CR为11例，PR为2例，PD为3例；改良SMILE组CR为4例，PD为7例。两组CR率比较，差异无统计学意义(68.75%比36.36%，P=0.130)。DDGP组ORR率高于改良SMILE组(81.25%比36.36%，P=0.040)。DDGP组总生存率(OS)和无进展生存率(PFS)均高于改良SMILE组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见图1、图2。

图1 两组总生存率(OS)生存曲线

图2 两组无进展生存率(PFS)生存曲线

2.3 不良反应 统计化疗后出现3、4度消化道、骨髓、肝脏毒性及过敏反应。DDGP组恶心、呕吐8例(50.00%)，改良SMILE组4例(36.36%)； DDGP组骨髓抑制7例(43.75%)，改良SMILE组8例(72.73%)；DDGP组肝脏毒性0例(0.00%)，改良SMILE组1例(9.09%)。差异均无统计学意义(P>0.05)。DDGP组过敏反应0例(0.00%)低于改良SMILE组4例(36.36%)，差异有统计学意义(P<0.05)。

3 讨论

目前，结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤，尤其是Ⅰ、Ⅱ期患者，由于放化疗联合治疗推广，生存得到明显改善[3]。但Ⅲ、Ⅳ期结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤，因病灶侵及范围广、病程进展快，放化疗联合治疗并不适用，大剂量联合化疗是主要治疗方式。常规含阿霉素的治疗方案，如CHOP方案治疗NK/T细胞淋巴瘤效果欠佳，与NK/T淋巴瘤细胞表面高表达P-糖蛋白而产生耐药相关[4]。门冬酰胺酶可通过水解血清中的天门冬酰胺，使肿瘤细胞缺少必要的门冬酰胺，其DNA、RNA及蛋白质的合成受到抑制，从而发挥抗肿瘤的作用；培门冬酶是新型门冬酰胺酶制剂，保存了门冬酰胺酶的活性，降低了其外源性细菌蛋白质的免疫原性，减少了过敏反应的发生率。吉西他滨作为核苷酸类似物，抑制核苷酸还原酶，干扰DNA合成，导致细胞死亡。近年来研究证实，以门冬酰胺酶为主的化疗方案，如改良SMILE方案，较传统CHOP方案提高了患者生存期，但不良反应较严重[1-2]。其他含门冬酰胺酶或吉西他滨方案如MEDA、IMEP、LVDP等也展示了较好的疗效，但临床应用不如改良SMILE方案广泛[5-7]。含吉西他滨方案，如P-GEMOX、GLIDE、GDP、GELOX等方案对结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤效果显著[8-11]。

本研究将吉西他滨联合培门冬酶、顺铂、地塞米松的DDGP方案与目前应用较为广泛的改良SMILE方案做比较。DDGP组ORR 81.25% 高于改良SMILE组36.36%；DDGP组OS、PFS均优于改良SMILE组(P<0.05)。本研究中恶心、呕吐、骨髓抑制等常见不良反应经对症治疗及休息后均得到缓解，无治疗相关死亡病例。DDGP组过敏反应发生率显著低于改良SMILE组(P<0.05)。DDGP组骨髓抑制发生率(43.75%)较改良SMILE组(72.73%)低，但差异无统计学意义(P>0.05)，这可能与样本量少有关，可作进一步研究观察。

综上所述，DDGP方案较改良SMILE方案治疗晚期结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤疗效更佳，不良反应尤其是过敏反应发生率更低，值得临床借鉴推广。

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R 733.4

10.3969/j.issn.1004-437X.2017.10.010

2016-10-09)