血管紧张素Ⅱ诱导的血管平滑肌细胞增殖相关调控因素研究进展

张蓓蓓　陈岩　贲培玲

【摘 要】血管平滑肌细胞是血管中膜的主要成分，血管紧张素Ⅱ可诱导血管平滑肌细胞从血管壁的中膜向内膜层迁移，并且不断增殖和合成细胞外基质蛋白，最终导致高血压等心血管疾病的发生。本文对近年来血管紧张素Ⅱ诱导的血管平滑肌细胞增殖相关调控因素研究的新进展做了综述。

【关键词】血管平滑肌细胞；血管紧张素Ⅱ；增殖

血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cells，VSMCs）的主要功能是通过协调收缩和舒张活动来维持血管张力。VSMCs是许多动脉疾病的细胞水平的根源，其加速生长潜能是血管疾病进展的关键因素。VSMCs表达的蛋白质能促进血管壁的炎症反应，并且与血管疾病的发展有关。人血管平滑肌细胞的体外培养是血管研究中的重要模型，并将对血管疾病的药理学和治疗研究提供大量信息。

血管紧张素Ⅱ（angiotensinII，AngII）是肾素-血管紧张素-醛固酮系统的主要效应因子，是血管紧张素中最重要的组成部分，是由血管紧张素Ⅰ在血管紧张素转化酶的作用下，水解产生的多肽（八肽）物质。人体的血管平滑肌、肾上腺皮质球状带细胞以及脑的一些部位、肾脏器官和心脏的细胞上存在着血管紧张素受体。AngⅡ能与血管紧张素受体结合，作用于血管平滑肌，使全身微动脉收缩，动脉血压升高；而长时间慢性刺激VSMCs可促进其增殖、肥大及衰老[1]。AngⅡ、氧化应激、炎症等因子的共同作用下可导致VSMCs从血管壁的中膜向内膜层迁移，并且不断增殖和合成细胞外基质蛋白，使血管内膜增厚，血管腔变窄，血管弹性降低，最终导致高血压、动脉粥样硬化等心血管疾病的发生。

1 植物活性成分抑制血管平滑肌细胞增殖

李自立[2]等通过体外培养大鼠胸主动脉VSMCs，检测白藜芦醇和血管紧张素对VSMCs增殖能力的影响。得出结论，白藜芦醇对于VSMCs对于Ang II所诱导的增殖有着较强的抑制效果，不同浓度下作用效果有所差异。王琛[3]等发现姜黄素可通过减少一氧化氮合酶诱导的一氧化氮合成，下调P47phox的表达抑制ROS产生、提高SOD和Gpx的活性，进而抑制Ang II诱导的VSMCs内氧化应激反应。从而具有了抑制Ang II诱导VSMCs的增殖及氧化应激作用。胡娜[4]等通过建立大鼠胸主动脉平滑肌细胞增殖模型，研究香青兰总黄酮对Ang II诱导的大鼠主动脉VSMCs增殖与迁移的作用。通过与对照组比较，Ang II组能显著刺激大鼠VSMCs的增殖和迁移，香青兰总黄酮不同剂量组联合Ang II可在一定程度上抑制Ang II诱导的VSMCs增殖，迁移以及细胞内PCNA的表达，且呈现一定的剂量依赖关系趋势。杨冬梅[5]等发现竹节参皂苷Iva甲酯抑制Ang II诱导的VSMCs增殖与迁移，其机制可能与上调PTEN蛋白，降低NF- kB蛋白表达有关。沈嫣婧[6]等采取组织贴块法培养大鼠主动脉VSMC，研究山核桃叶总黄酮及其4种单体化合物球松素查尔酮、松属素、白杨素、汉黄岑素对Ang II诱导的VSMCs增殖和迁移的作用。得出结论，山核桃叶总黄酮能有效抑制Ang II诱导的VSMC增殖和迁移；白杨素、汉黄岑素、松属素和球松素查尔酮对Ang II诱导的VSMC迁移的抑制作用强于对其诱导的VSMC增殖的抑制作用。侯化化[7]等利用组织块贴壁法培养大鼠胸主动脉VSMCs，通过MTT比色法检测VSMCs的增殖，采用流式细胞仪检测细胞周期。探讨吴茱萸碱对Ang II所致大鼠VSMCs增殖周期的影响，并探讨其机制。发现吴茱萸碱可促进NO的合成、释放，通过阻滞VSMCs与G0/G1期是抑制VSMCs增殖的机制之一。郜攀[8]等体外培养大鼠胸主动脉VSMCs，采用细胞计数法检测VSMCs增殖情况，探讨白藜芦醇对Ang II诱导的VSMCs增殖的影响极其可能机制。实验表明，白藜芦醇可抑制Ang II诱导的VSMCs增殖，其机制可能与腺苷酸活化蛋白激酶的激活有关。刘守钾[9]等探讨毛莨总苷对肾性高血压大鼠的血压、血清一氧化氮、血浆和心肾组织中Ang II以及VSMCs内钙的影响。得出结论，毛莨总苷能降低肾性高血压大鼠的血压，其降压作用可能与其能显著的升高大鼠NO水平及拮抗Ang II引起的VSMCs内钙升高有关。张蕴慧[10]等通过激光共聚焦显微镜技术观察到钩藤碱和异钩藤碱对Ang II诱导的VSMCs[Ca2+]i超载有显著抑制作用。汪云开[11]等观察芍药苷对Ang II刺激下离体大鼠胸动脉平滑肌细胞增殖的影响和基质金属蛋白酶-2活性的影响。发现芍药苷可能通过升高NO和NOS水平抑制Ang II诱导的平滑肌细胞增殖。任艳青[12]等通过原代培养大鼠VSMC，建立Ang II诱导VSMC增殖模型，MTT法观察发现淡豆豉异黄酮抑制Ang II诱导的VSMC增殖作用机制可能与阻止细胞由G0/G1期进入S期，进行VSMC细胞周期的调控有关。杨蕾[13]采用Ang II刺激 A7r5细胞建立细胞增殖模型。采用CCK-8法检测细胞增殖，发现天麻钩藤饮对Ang II诱导VSMCs（A7r5）增殖有抑制作用，升高NO和NOS水平可能是其发挥作用的机制。许银燕[14]等应用MTT法，CellTiter-GloAssay法检测细胞增殖，观察不同浓度的大豆异黄酮对Ang II诱导的大鼠胸主动脉VSMCs增殖的影响。得出结论，大豆异黄酮可呈剂量依耐性的抑制Ang II诱导的VSMC增殖，该作用可能通过上调iNOS基因表达、升高NO水平实现的。

2 药物调控血管平滑肌细胞增殖

钟广伟[15]等研究发现平肝潜阳方可抑制Ang II诱导的VSMCs增殖和迁移，可导致基因组DNA高甲基化，其DNA甲基化水平改变可能与DNA甲基转移酶1表达有关。梁瑞峰[16]等采用组织贴块法培养大鼠主动脉平滑肌细胞，结果与模型对照组比较，15%的降压宝蓝片含药血清可抑制Ang II诱导的平滑肌细胞增殖和迁移。张乐[17]等研究油酰乙醇胺对Ang II刺激大鼠主动脉VSMCs增殖的抑制作用以及对P38信号通路的影响。得出结论，油酰乙醇胺对VSMCs的增殖有抑制作用，其机制可能是抑制了p38MAPK信号通路。邱敏[18]等观察萘哌地尔衍生物YM Ⅲ对Ang II诱导的自发性高血压大鼠VSMC增殖的影响，并初探其作用机制。发现YM Ⅲ可明显抑制Ang II诱导的自发性高血压大鼠 VSMC增殖，作用机制可能与其抑制Agt、c-myc mRNA表达，从而抑制细胞DNA合成和细胞周期的进展有关。邓志生[19]等探讨吡哆胺对Ang II诱导的自发性高血压大鼠VSMCs增殖的影响极其作用机制。实验结果表明，吡哆胺可能通过抑制晚期糖基化终产物的形成、降低胞内活性氧簇水平，减少晚期糖基化终产物受体、核因子кBP65、还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷磷酸氧化酶P47 phox表达，从而有效抑制Ang II诱导的VSMCs增殖作用。郭玉璜[20]等觀察不同类型的降压药物对自发性高血压大鼠（SHR）动脉VSMCs钠泵、钙泵活性及分泌Ang II的影响。发现萘诺普利、伊贝沙坦和氨氯地平能提高SHR动脉VSMCs膜离子泵活性，并影响其分泌Ang II。任利群[21]等探讨罗格列酮对Ang II诱导的VSMCs增殖的影响及可能的机制。得出结论，罗格列酮至少部分通过上调Ang II2型受体表达，阻止VSMCs从G0/G1向S期、G2/M期转化，从而抑制Ang II诱导VSMCs的增殖、迁移，发挥血管保护作用。罗延福[22]等探讨阿托伐他汀钙对Ang II诱导的高血压患者肠系膜动脉平滑肌细胞内NADPH氧化酶-活性氧通路传导和促细胞增殖的干预作用。结果表明，阿托伐他汀钙可以部分抑制高血压患者体内Ang II的促平滑肌细胞增殖及诱导细胞内NADPH氧化酶-活性氧通路。

3 蛋白质调控血管平滑肌细胞增殖

张晓一[23]等探讨胞外信号调节激酶1/2（ERK1/2）和p38丝裂原激活蛋白激酶（p38MAPK）在降钙素基因相关肽（CGRP）和Ang II诱导血管平滑肌细胞NADPH氧化酶-1（Nox1）表达中的作用。发现Ang II诱导A10VSMC的增殖与激活Nox1有关，CGRP抑制Ang II诱导的Nox1表达，可能主要通过抑制p38MAPK信号途径发挥作用，而与ERK1/2信号途径无显著关系。高飞[24]等研究了过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂罗格列酮对Ang II诱导小鼠VSMCs表型转化的抑制所用及其可能的机制。得出结论，罗格列酮通过激活PPAR-γ来抑制Ang II诱导VSMCs的表型转化，激活PPAR-γ可能通过上调PKG I α表达发挥上述作用。孙艳香[25]等观察Ang II1型受体自身抗体（AT1-AA）与动脉粥样硬化动物模型粥样斑块局部炎症之间的关系。发现AT1-AA可明显促进高脂喂养兔受损动脉内膜处斑块形成，增强斑块局部炎症反应的发生及细胞增殖。胡耀东[26]等观察脂联素（APN）对Ang II诱导人颈动脉平滑肌细胞α-SMA表达及增值的影响。发现APN可抑制Ang II诱导人颈动脉平滑肌细胞的分化和增值。吴新宁[27]等检测检测小鼠VSMCs中Sirtuin3（Sirt3）的表达，探讨Sirt3在Ang II诱导小鼠VSMCs增殖中的作用。发现小鼠VSMCs中有一定量的Sirt3表达，Ang II刺激可使Sirt3 mRNA水平和蛋白表达量明显升高；Sirt3可抑制Ang II诱导的VSMCs增殖。姚华丽[28]等探讨Ang II诱导大鼠主动脉平滑肌细胞（VSMC）单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）表达的分子机制及生物学功能。结果显示，Ang II通过AT1R，活化SAPK/JNK和ERK1/2激酶途径上调大鼠VSMC MCP-1的表达，并且MCP-1在一定程度上介导Ang II的促平滑肌细胞增殖。程江华[29]等观察多巴胺D4受体对Ang II介导的VSMCs增殖的影响。得出结论，D4受体对Ang II介导的VSMCs增殖具有抑制作用，该作用可能一定程度上抑制了高血压病所伴发的VSMCs增殖。

4 展望

VSMCs增殖所致的血管重塑是高血压等疾病的重要病理变化，也是高血压病情恶化的结构基础。近年来，随着对血管紧张素Ⅱ诱导的血管平滑肌细胞增殖相关调控因素的广泛深入研究，尤其是参与机制的进一步阐明，寻找既可降压又能抑制VSMCs增殖的药物，是预防和治疗高血压等疾病的重要策略。

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