尿中百草枯半定量试验对急性百草枯中毒患者的预后评估

张立春，刘 伟，刘振宁，王 煜

尿中百草枯半定量试验对急性百草枯中毒患者的预后评估

张立春，刘 伟，刘振宁，王 煜*

目的 研究尿中百草枯(Paraquat，PQ)半定量试验对急性PQ中毒严重程度评估的意义。方法 依据尿中PQ半定量试验结果,将186例PQ中毒病例分为+组(37例)、++组(25例)、+++组(27例)和++++组(97例)，比较四组病例的临床特征、肝肾损害及呼吸衰竭的情况，用Kaplan-Meier法进行生存率分析。结果 186例PQ中毒患者死亡92例，病死率为49.46%。+组病例无严重并发症，++++组病例急性呼吸、肝肾衰竭发生率明显高于其他组，差异均有统计学意义(P<0.05)。尿中PQ浓度和肝、肾功能异常显著相关(r肾脏功能=0.756，r肝功能=0.574，P<0.001)。Kaplan-Meier生存分析显示，++++组病死率(78.35%)明显高于+++组(55.56%)、++组(4.0%)和+组(0%)，差异有统计学意义(P<0.05)。结论 尿PQ半定量试验可较好判断急性PQ中毒的严重程度，可对急性PQ中毒患者指导治疗，预测预后。

百草枯；中毒；百草枯半定量试验；预后评价

0 引言

百草枯(PQ)是目前世界上广泛使用的第二大除草剂，对人畜均有极强的毒性。经消化道、皮肤和呼吸道吸收，PQ中毒可引起多脏器功能不全综合征(MODS)或进行性肺纤维化，临床病程进展快，病死率可高达 50%～80%，目前尚无特效的解毒剂[1-2]，也没有统一的预后判断标准。关于急性百草枯中毒临床分型的研究不多见。常用的是D inis-O liveira 的方法[3]，将急性百草枯中毒根据口服剂量及脏器损害程度分为 3 型，分别为无症状或轻型、中重度、急性爆发性中毒。这种分型方法简单，但在实际工作中，患者口服剂量常常不能准确估计，很多患者口服后存在呕吐，或叙述病史存在误差。因此，临床上亟需客观指标来评价百草枯中毒患者的病情严重程度及预后。目前，国际上用于检测血、尿百草枯的方法主要包括连二亚硫酸钠法和高效液相色谱法，其中连二亚硫酸钠法方便快捷，适用于急诊抢救，但国内少见相关临床应用的报道。我们通过对186例急性PQ中毒患者的尿PQ半定量试验结果进行分析，探讨尿PQ半定量试验在急性PQ中毒中的临床预后价值。

1 对象与方法

1.1 对象 选择我院急诊科2013年1月至2015年12月收治的PQ中毒患者186例。纳入标准：单一口服浓度为20%的PQ溶液20～250 mL；服毒至就诊时间<24 h。排除标准：既往有心、肝、肾、呼吸系统等病史者；服毒至就诊时间>24 h；服毒后72 h内死亡的病例。

1.2 治疗方法 所有患者都进行了洗胃、导泻、口服活性炭等处理；常规补液、利尿、保护胃肠道黏膜、抗氧化剂及大剂量糖皮质激素冲击，保护重要脏器及营养支持治疗。尽早行血流灌流(HP)，第1日8 h，第2日6 h，连用2 d。

1.3 尿中PQ浓度测定及分组 入院即刻留取尿样，采用先正达检测试剂盒(含NaHCO32 g，Na2S2O41 g)，用连二亚硫酸钠显色法对尿中百草枯进行定性分析。具体方法：取患者尿液10 mL，加入碳酸氢钠2 g，轻摇混匀后加入连二硫酸钠l g，搅拌混匀静置，与标准比色板比色确定尿中PQ浓度。结果判定标准：+为变色或呈绿色，尿中PQ浓度3～10 μg/mL，设为+组；++为浅蓝色或蓝色，尿中PQ浓度10～30 μg/mL，设为++组；+++为深蓝色，尿中PQ浓度30～100 μg/mL，设为+++组；++++为紫黑色甚至黑色，尿中PQ浓度100 μg/mL以上，设为++++组。

2 结果

2.1 患者一般情况 186例PQ中毒患者中，男57例，女129例；年龄16～56岁，平均(35.1±9.2)岁；+组、++组、+++组和++++组病例数分别为37、25、27和97例。共死亡92例，病死率为49.46%。各组病例的性别、年龄、服毒至洗胃时间、服毒首次灌流时间及灌流次数比较差异无统计学意义(P>0.05)，各组病例的服毒剂量依次明显增大，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 不同尿中百草枯浓度组患者一般临床资料

2.2 急性PQ中毒各组患者临床并发症 各组肾功能衰竭、肝功能衰竭发生率比较差异有统计学意义(P<0.05)。Spearman秩相关分析显示，尿中PQ浓度和肝、肾功能异常显著相关(r肾脏功能=0.756，r肝功能=0.574，P<0.001)。++++组肾功衰竭、肝功衰竭和呼吸衰竭的发生率明显高于其他三组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

2.3 各组患者随访结果 186例PQ患者随访2个月，92例死亡，其中+组病例全部存活，++组死亡1例(病死率为4.0%)，+++组死亡15例(病死率为55.56%)，++++组死亡76例(病死率为78.35%)，均死于呼吸衰竭。用Kaplan-Meier法进行生存率分析，并经Log-rank检验显示，++++组病死率明显高于其他3组，差异有统计学意义(χ2=76.52，P<0.05)，+++组也明显高于+组和++组，差异有统计学意义(P<0.05)。见图1。

表2 急性PQ中毒各组患者临床并发症(例，%)

注：与+组比较，*P<0.05；与++组比较，#P<0.05；与+++组比较，△P<0.05

3 讨论

临床有多种因素提示和影响百草枯中毒患者的预后，如口服毒物剂量、洗胃时间、血化验指标等，但对其早期评估价值较差。百草枯中毒患者即使应用各种医疗手段，如减少体外吸收，免疫抑制剂、抗氧化剂的应用，血液灌流等，死亡率仍居高不下。如何早期评价中毒患者的预后，以便给予合适的治疗尤为重要[4]。

图1 各组急性中毒患者生存率曲线图

研究发现,血浆百草枯浓度是最可靠的预测死亡率的指标[5-6]，但是PQ的血浆浓度检测并没有被广泛开展，并且有研究显示，7、9、13.5 h后，患者的血浆百草枯浓度依次减少甚至测不到，因此，用血百草枯浓度评估预后时间窗较窄，临床应用有局限性。口服剂量也是一个评估预后的重要指标[7-8]，但在实际临床操作中难度较大，很难估计实际服药剂量，而且胃肠道中的食物和呕吐等因素也可以减少PQ的吸收。因此，我们希望寻找更为客观、简便、有效的指标来早期评估中毒患者的预后。

PQ吸收进入血液后，与血浆蛋白结合很少，不经代谢便从肾小球滤出，在肾小管中不吸收，多以原形经过肾脏排泄。有研究表明，50%～70%的百草枯可在24 h内由肾脏排出[9-10]。用尿中PQ浓度半定量实验结果判定预后，方法操作简便，灵敏度较高，预后相关性好[11-13]。如果肾功能正常，80%～90%的PQ在6 h内可通过尿液排出，几乎100%在24 h内经肾脏排泄。如果肾功能受损，则PQ的排泄速度明显减慢，组织浓度相应增高，其浓度高峰将延迟至15～20 h之后甚至更长。如患者发病前肾脏功能正常，服毒量小，对肾脏功能无明显影响，则尿中PQ浓度可反映体内PQ负荷，若服毒量大，对肾脏功能影响明显，此时虽然肾脏对PQ的排泄受到影响，但高血浆PQ浓度和尿液浓缩使得尿中PQ浓度明显升高，此时尿中PQ浓度也可能反映了体内PQ负荷。本研究结果显示，随着尿中PQ浓度的增加，+组、++组、+++组和++++组的平均服毒剂量逐渐增加，尿中PQ浓度反映了服毒剂量的大小。

PQ毒性累及全身多个脏器，严重的可导致MODS，其中肺是主要靶器官，可导致“百草枯肺”，早期表现为ALI 或ARDS，后期则出现肺泡内和肺间质纤维化，是百草枯中毒患者死亡的主要原因。百草枯的作用机制与其结构中的二联吡啶有关，通过产生活性氧引起脂质过氧化作用，导致NF-κB的活化、线粒体损伤和细胞凋亡，造成多种细胞的损伤，从而引起多种器官功能障碍[14-15]。本研究结果显示，入院时尿中PQ浓度<10 μg/mL的患者均无严重并发症，而尿中PQ浓度>100 μg/mL患者的脏器功能衰竭明显增加。尿中PQ浓度与肝、肾功能异常呈正相关。Kaplan-Meier生存分析显示，++++组病死率明显高于其他三组，+++组也明显高于+组和++组。结果提示，发病24 h以内的患者可依据入院即刻尿中PQ浓度判断脏器损害程度和临床预后，指导临床治疗。

PQ的毒性强，中毒患者死亡率高，短时间内即可出现多脏器功能衰竭，幸存患者的生活质量也会下降。采用尿中PQ浓度半定量实验结果判定预后，具有检测方便、快速判断预后的优点。在临床救治过程中应积极开展尿PQ浓度的测定，对中毒患者行早期评估。

[1] Zhi QM,Yang LT,Sun HC.Protective effect of ambroxol against paraquat-induced pulmonary fibrosis in rats[J].Intern Med,2011,50(18):1879-1887.

[2] Zhang Q,Wu WZ,Lu YQ,et al.Successful treatment of patients with paraquat intoxication:three case reports and review of the literature[J].J Zhejiang Univ Sci B,2012,13(5):413-418.

[3] Lin JL,Wei MC,Liu YC.Pulse theraphy with cyclophosphamide and methylprednisolone in patients with moderate to severe paraquat poisoning：a preliminary report[J].Thorax,1996,51(7)：661-663.

[4] 兰超,李璐,李莉,等.二氧化碳结合力变化对急性百草枯中毒预后判断的价值分析[J].实用医学杂志,2015,31(3):388-391.

[5] Senarathna L，Eddleston M，Wilks MF,et al.Prediction of outcome after paraquat poisoning by measurement of the plasma paraquat concentration[J].QJM, 2009，102(4)：251-259.

[6] Gil HW,Hong JR,Jang SH,et al.Diagnostic and therapeutic approach for acute paraquat intoxication[J].J Korean Med Sci,2014,29(11):1441-1449.

[7] Agarwal R,Srinivas R,Aggarwal AN，et al.Immunosuppressive therapy in lung injury due to paraquat poisoning：a meta-analysis[J].Singapore Med J,2007,48(11)：1000-1005.

[8] Zhou DC,Ling X,Zhou CF.Progress on predictors of patients with acute paraquat poisoning[J].Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi,2016,34(5):393-395.

[9] 李恒,谢文卿,张萍，等.应用连二亚硫酸钠判断百草枯中毒的程度和预后[J].中华急诊医学杂志,2010,19(4):361-364.

[10]Kim HJ,Kim HK,Lee H,et al.Toxicokinetics of paraquat in Korean patients with acute poisoning[J].Korean J Physiol Pharmacol,2016,20(1):35-39.

[11]姜凯丽,张锡刚,江云.百草枯中毒患者预后早期判断指标的研究[J].中国急救复苏与灾害医学杂志，2010，5(7)：617-619.

[12]朱海霞,陈礼明,陈姿如.分光光度法定量分析尿液中百草枯[J].天津医药，2011，39(7)：642.

[13]Yoon SC.Clinical outcome of paraquat poisoning[J].Korean J Int Med，2009,24(2)：93-94.

[14]孙应彪，郭芳，刘志飞,等.氯沙坦对百草枯急性染毒大鼠血清细胞因子和氧化应激水平的影响[J].毒理学杂志，2014，28(4)：295-297.

[15]Chen D,Jiao G,Ma T,et al.The mechanism of rapamycin in the intervention of paraquat-induced acute lung injury in rats[J].Xenobiotica,2015,45(6):538-546.

Evaluation of the prognosis of patients with acute paraquat poisoning by semi-quantification test of urine paraquat

ZHANG Li-chun,LIU Wei,LIU Zhen-ning,WANG Yu*

(Emergency Department,Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110004,China)

Objective To study the value of semi-quantification test of urine paraquat in evaluating the severity of patients with acute paraquat poisoning.Methods A total of 186 patients with acute paraquat poisoning were categorized into four groups according to their semi-quantification test results of urine paraquat：+group(n=37)，++group(n=25)，+++ group(n=27)，and ++++ group(n=97).The clinical features，severity of hepatic and renal injuries and respiratory failure were compared among these four groups.Kaplan-Meier analysis was used to evaluate the survival rate.Results Totally 92 of the 186 patients with paraquat poisoning died,the mortality rate being 49.46%.No patient in +group was found to have serious complications;the incidence of acute respiratory failure，renal failure，and hepatic failure in ++++group was significantly higher than that of the other groups (P<0.05).The urine paraquat concentration was positively correlated with the dysfunction of liver and kidney (Spearman correlation coefficient，r=0.756 and 0.574,P<0.001).Kaplan-Meier survival analysis showed that the mortality of ++++group (78.35%)was significantly higher than that of，the other groups(P<0.05).Conclusion The semi-quantification test of urine paraquat is a promising test in evaluating the severity of acute paraquat poisoning.This test can be used to guide therapy and to predict the outcomes of patients suffering from acute paraquat poisoning.

Paraquat；Poisoning；Semi-quantification test of urine paraquat；Outcome evaluation

2016-11-01

中国医科大学附属盛京医院急诊科，沈阳 110004

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201706019