地屈孕酮治疗不明原因复发性流产的临床观察

李瑞敏

（焦作市妇幼保健院妇科，河南 焦作 454000）

地屈孕酮治疗不明原因复发性流产的临床观察

李瑞敏

（焦作市妇幼保健院妇科，河南 焦作 454000）

目的：观察地屈孕酮片治疗不明原因复发性自然流产（URSA）的疗效及对人绒毛膜促性腺激素（hCG）、雌二醇（E2）、孕酮（P）的影响。方法：将200例URSA患者随机分为两组，地屈孕酮组给予地屈孕酮片治疗，对照组只进行观察。另设健康组30例，观察三组血E2、hCG、P水平，通过比较流产率，分娩孕周，婴儿体质量，低体质量婴儿出生率来观察地屈孕酮对URSA的治疗作用。结果：地屈孕酮组E2、hCG、P的水平均略高于对照组孕妇，但无统计学意义（P＞0.05）。与对照组比较，地屈孕酮组可以减少早产，降低低体质量婴儿的出生率（P＜0.05）。口服地屈孕酮有增加新生儿的体质量趋势，但差异不存在统计学意义（P＞0.05）。结论：地屈孕酮片治疗URSA可以降低早产，降低低体质量婴儿的出生率，有一定的临床价值。

复发性流产；地屈孕酮；免疫调节；人绒毛膜促性腺激素；雌二醇；孕酮

自然流产是怀孕的一个最常见的并发症，约15%的孕妇会发生。我国通常将3次或3次以上在妊娠28周之前的流产称为复发性流产（Recurrent Spontaneous Abortion，RSA），约0.5%～2%的妇女经历复发性流产。但大多数专家认为，连续发生2次流产即应重视并予评估，因其再次出现流产的风险与3次者相近。RSA的病因复杂，目前已知的病因有染色体异常、生殖道解剖异常、内分泌失调、感染性疾病、血栓前状态、免疫因素等，将近50%的复发性流产原因不明，称为原因不明的复发性流产（unknown reason-caused spontaneous abortion，URSA）。地屈孕酮可以提高子宫内膜容受性，抑制子宫平滑肌收缩，提高孕酮诱导的封闭因子水平参与胚胎保护性免疫调节，促进一氧化氮（NO）合成改善子宫血流灌注来改善妊娠结局，预防再次流产的发生。根据2015年《黄体支持与孕激素补充共识》,复发性流产为孕酮使用的适应证。但是RSA患者是否需要黄体支持及孕激素补充仍有争议。Hass DM研究认为虽然孕期对孕妇常规补充黄体酮并不能有效降低总体流产率[1]，但证据显示，RSA患者在孕期补充黄体酮可显著降低RSA的发生率。而最近Coomarasamy A发表的一项随机双盲对照研究提示[2]，RSA孕妇应用孕酮并未改善妊娠结局。本文旨在通过对我院URSA患者应用地屈孕酮治疗后的疗效观察，为URSA患者是否应用孕酮治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择我院2014年6月-2016年10月收治的URSA患者200例，健康孕妇30例，URSA患者均符合《妇产科学》中的诊断标准[3]，无生殖系统解剖结构异常以及器质性病变，自身及伴侣染色的体核型正常，内分泌功能正常，优生4项检查正常，自身抗体正常，伴侣精液检查正常，无外界以及环境原因导致先兆流产，无全身性疾病、神经性疾病、吸烟、酗酒以及近期应用同类药物。200例URSA患者随机分为对照组与对照组地屈孕酮组，各100例。对照组年龄20～35岁，平均年龄（26.7±3.8）岁，既往流产次数为（2.5±1.15）次。地屈孕酮组100例，年龄20～35岁，平均年龄（26.0±3.6）岁，既往流产次数为(2.65±1.7)次。健康组30例年龄20～35岁，平均年龄（27.4±3.6）岁,既往无流产史。三组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。三组患者均在我院定期产检随访至分娩。

1.2 治疗方法

地屈孕酮组确诊妊娠后，予地屈孕酮10 mg（首次加倍），2次/d，至妊娠20周。两组患者均嘱卧床休息，禁止性生活，并给予其心理疏导。三组孕妇常规口服叶酸，维生素E，怀孕6～10周每周抽血测定血人绒

数据选择SPSS 15.0软件进行统计学处理。计数资料采用χ2检验；计量资料以“±s”表示，组间比较采用t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组患者血清hCG、E2和P值比较

孕8周地屈孕酮组与对照组相比，P的水平略低于对照组，E2、hCG水平略高于对照组，但差异无统计学意义（P＞0.05），两组与健康组相比均降低（P＜0.05）；在孕12周时，地屈孕酮组E2、hCG、P的水平均略高于对照组孕妇，但差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

2.2 三组各项指标对比

健康组，对照组，地屈孕酮组在年龄，体质量指数方面无明显差异。但有复发性流产史患者流产率明显高于健康组，差异有统计学意义（P＜0.05）；与对照组比较，口服地屈孕酮组流产率明显降低，孕周延长，差异均有统计学意义（P＜0.05）；在新生儿出生体质量方面，口服地屈孕酮组略高于对照组，但无统计学意义（P＞0.05）；口服地屈孕酮组与对照组比较，出生低体质量儿更少，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。毛膜促性腺激素（hCG）、雌二醇（E2）、孕酮（P），定期超声观察胚胎发育状况并给予相应处理，正规孕检，随访整个孕期至妊娠结束。若患者症状加重，P值不升反降，超声显示胚胎停止发育，终止妊娠。

1.3 统计学方法

表1 各组患者血清hCG、E2和P值比较

表2 三组各项指标对比

3 讨论

胚胎的一半遗传物质来源于父系，母体免疫系统把胚胎表达的异于母系的组织抗原视为一个半同种异体移植物，母胎免疫耐受反应增强。正常妊娠胚胎需要母体免疫系统对父方来源的胎儿抗原发生免疫识别，在宫内正常发育，这种现象称为母胎免疫耐受[4]。免疫耐受微环境失调可导致RSA。目前研究认为，自然杀伤细胞（NK）数量及活性异常、封闭抗体缺乏与URSA密切相关。

地屈孕酮可以诱导淋巴细胞生成孕酮诱导封闭因子，激活淋巴细胞合成非细胞毒性Th2细胞，降低细胞毒性Th1细胞的水平，降低RSA发生率，在母体界面抑制NK细胞活化，诱导封闭抗体的合成，利于妊娠的继续[5]。

孕激素促进子宫内膜向分泌期转化，减少子宫内膜环氧合酶-1（COX-1）含量，从而降低前列腺素的合成，有利于胚泡植入。促进母胎界面免疫耐受，保护妊娠。孕酮诱导封闭因子是胚胎保护性免疫调节和胚胎存活的关键，Kalinka J等[6]研究发现口服地屈孕酮可使孕酮诱导阻断因子（PIBF）增加至健康孕妇的水平，而妊娠时间与正常孕妇无显著差异，新生儿出生体质量与正常孕妇组无显著差异。

本文通过对地屈孕酮组和对照组的反复早期流产患者进行比较研究，发现地屈孕酮组E2、hCG、P治疗后高于观察对照组，地屈孕酮治疗后流产率也明显降低，所以地屈孕酮能有效治疗URSA。此外，补充地屈孕酮可以减少早产，降低低体质量婴儿的出生率,对于妊娠结局有明显改善。

[1]Haas DM,Ramsey PS. Progestogen for preventing miscarriage[J].Cochrane Database Syst Rev,2013,10(2): CD003511.

[2]Coomarasamy A,Williams H,Truchanowicz E,et a1.A randomized trial of progesterone in women with recurrent miscarriages[J].N Engl J Med,2015,373(22):2141-2148．

[3]乐杰.妇产科学[M].7版.北京:人民卫生出版社,2008:39-89.

[4]Bao SH,Shuai W,Tong J,et al.Increased expression of Tolllikereceptor 3 in decidual natural killer cells of patients with unexplained recurrent spontaneous miscarriage[J].Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol,2012,165(2):326-330．

[5]Norwitz ER.Schust DJ,Fisher SJ.Implantation and the survival of early pregnancy[J].N Engl J Med, 2001,345(19):1400-1408.

[6]Kalinka J, Szekeres-Bartho J. The impact of dydrogesterone supplementation on hormonal profile and progesteroneinduced blocking factor concentrations in women with threatened abortion[J]. Am J Reprod Immunol, 2005, 53(4):166-171.

本文编辑：鲁守琴

Treatment of Recurrent Abortion Due to Unknown Reason by Dydrogesterone

Li Rui-min

(Department of Gynaecology, Jiaozuo Maternal and Child Health Care Hospital, Henan Jiaozuo 454000, China)

Objective：To observe the curative of dydrogesterone on unknown reason-caused spontaneous abortion (URSA) as well as influence on human chorionic gonadotropin (hCG), estradiol (E2) and progesterone (P). Methods：A total of 200 patients with URSA were randomly divided into trial and control groups. The patients in trial group were treated with dydrogesterone, while those in control group were untreated. Another 30 healthy women were served as healthy control groups. The E2, hCG and P levels in blood in three groups were determined, and the curative effects were evaluated by comparing the abortion rate, gestational weeks at time of delivery, body mass of newborns and birth rate of newborn with low body mass. Results：The E2, hCG and P levels of patients after treatment with dydrogesterone were slighly higher than those in control group (P＞0.05). Dydrogesterone reduced the premature delivery and the birth rate of newborns with low body masses (P＜0.05). The body mass of newborns delivered by the mothers treated with dydrogesterone showed an increasing tendency (P＞0.05). Conclusion：The treatment of URSA with dydrogesterone reduced the premature delivery and the birth rate of newborns with low body masses, which was of a certain significance in clinic.

Recurrent Spontaneous Abortion; Dydrogesterone; Immune Regulation; Human Chorionic Gonadotropin; Estradiol; Progesterone;

R714.21

A

10.3969/j.issn.2096-3327.2017.04.016

2017-4-20

李瑞敏，女，硕士，主治医师。研究方向：妇科肿瘤及内分泌。E-mail：350991932@qq.com