人乳头瘤病毒相关头颈肿瘤的中文文献研究现状分析

刘琰 曹鸣芯 吴家顺 高晓磊 梁新华

口腔疾病研究国家重点实验室，国家口腔疾病临床研究中心，

四川大学华西口腔医院口腔颌面外科，成都 610041

·口腔肿瘤学专栏·

人乳头瘤病毒相关头颈肿瘤的中文文献研究现状分析

刘琰 曹鸣芯 吴家顺 高晓磊 梁新华

口腔疾病研究国家重点实验室，国家口腔疾病临床研究中心，

四川大学华西口腔医院口腔颌面外科，成都 610041

目的 基于目前国内人乳头瘤病毒（HPV）相关的头颈肿瘤的文献，结合国外文献研究，分析目前我国在此领域的研究现状。方法 计算机检索四川大学图书馆电子期刊数据库，包括中国生物医学文献数据库（CBM）、维普中文科技期刊数据库（VIP）和万方期刊全文数据库，筛选并提取数据，分析国内与HPV相关的头颈肿瘤研究的基本特征、HPV总检出率以及不同临床病理指标对HPV感染的影响。结果 国内头颈肿瘤患者中，HPV总检出率为34.05%。在分析不同临床病理指标对口腔鳞癌患者HPV感染的影响时，不吸烟组、不饮酒组的HPV感染率高于吸烟组（P=0.002）、饮酒组（P<0.005）；N2~N3期的HPV检出率高于N0~N1期（P=0.027）。结论 HPV相关头颈肿瘤的中文文献多数以临床研究为主，未来应继续研究致病的分子病理机制以及预后的分子信号通路，更多关注具有前瞻视角的治疗型HPV疫苗和分子靶向的研究。

人乳头瘤病毒； 头颈肿瘤； 回顾性研究

人乳头瘤病毒（human papillomavirus，HPV）属乳头多瘤空泡病毒科乳头瘤病毒属，为环状、闭合、双链DNA病毒，其基因组可分为3个功能区，即早期区（E region）、晚期区（L region）和长控区（LC region），其中，由E6、E7基因编码的蛋白质与细胞恶变密切相关[1-4]。HPV具有高度的组织特异性，主要侵及皮肤和黏膜上皮，可依据其诱发癌前病变的能力和引发恶性转化的潜质，将其分为高危型、低危型，其中，高危型主要有HPV-16/18/31/ 33/35/39/45/51/52/56/58/59/68/73/82，在头颈肿瘤中，高危型主要为HPV-16/18[5-9]。

1983年，Syrjänen等[10]首次报道在口腔鳞癌中检测到HPV感染，自此，HPV在头颈鳞癌中的作用开始受到人们的广泛关注。国内相关文献最早可追溯到1992年，杨平等[11]分析了头颈部肿瘤患者基因组HPV-16的同源序列，并研究HPV感染与头颈部肿瘤发生发展的关系。随着对HPV与头颈肿瘤关系的深入研究，人们已逐渐认识到二者之间的密切关联。本文通过对HPV与头颈肿瘤的相关国内文献进行汇总分析，以获得基于国内患者的相关数据，并结合国外文献研究，分析目前我国在此领域的研究现状，为进一步探究提供理论基础。

1 材料和方法

1.1 研究对象

纳入标准：1）2015年1月前发表于国内各类医学杂志上的关于HPV与头颈部肿瘤相关的中文文献均可纳入，排除重复发表及普通综述的文献。2）2011年1月—2016年7月间我国发表在国外期刊有关HPV相关头颈肿瘤的文章。

1.2 方法

计算机检索四川大学图书馆电子期刊数据库，包括中国生物医学文献数据库（CBM）、维普中文科技期刊数据库（VIP）和万方期刊全文数据库。检索截止时间为2015年1月，检索词为“人乳头瘤病毒”、“头颈部肿瘤”、“原始研究”等。

计算机检索M edline、Embase数据库。检索时间为2011年1月—2016年7月，检索词包括“Human papillomavirus”，“HPV”，“Head and neck cancer”，“HNSCC”，“Carcinoma, Squamous Cell”，“Tumor Virus Infections”。

由2名研究员分别独立进行文献筛选，数据提取，并交叉核对。如遇到分歧，则进行讨论，并询问此领域的专家，以统一意见。文章筛选时，首先通过阅读标题和摘要，排除明显与该研究不符的文献后，再仔细阅读相关文献全文。

采集文中相关研究的基本信息制作成表，包括“研究对象的地区差异”、“样本量”、“样本来源”、“性别比例”、“检测方式”和“样本情况”等。对文中报道的头颈部肿瘤的HPV检出率进行汇总，并分析得出我国头颈部肿瘤患者HPV的总检出率及各部位的检出率。分析影响HPV感染的相关因素，如性别、吸烟情况、饮酒情况、临床分期、T分期、N分期和分化程度等。

1.3 统计学处理

采用SPSS 19.0软件包对实验结果进行分析，对影响HPV感染的相关因素数据进行χ2检验，P<0.05时，则认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果

计算机检索相关文献共计109篇，排除重复报道及普通综述文献，最后确定纳入研究的文献共计38篇[12-49]。

2.2 纳入研究的基本特征

国内HPV和头颈部肿瘤相关的研究主要集中于北京（16%）、湖北（13%）、广西（8%）、广东（8%）、上海（8%）、新疆（8%）等地。研究所选用的样本以石蜡标本为主，其中石蜡标本占64.2%，新鲜标本占35.8%。研究主要采用逆转录聚合酶链反应（reverse transcription-polymerase chain reaction，RT-PCR）（34.21%）或免疫组织化学（13.16%）的方法进行检测，也有部分研究使用原位杂交、基因芯片及原位杂交和免疫组织化学两种检测方法联用等方式。所涉及的头颈部肿瘤以口腔鳞癌（63.16%）为主，此外还包括鼻咽癌（7.89%）、口咽鳞癌（10.53%）、下咽癌（15.79%）、喉癌（23.68%）等（表1）。

2.3 各部位头颈部肿瘤患者HPV检出率

目前的研究表明，在我国头颈部肿瘤患者中，HPV总的检出率为34.05%，其中舌癌（40.63%）、颊癌（47.37%）、口底癌（100%）、喉癌（45.91%）患者中HPV检出率高于总检出率，其中，口底癌检出率高达100%，笔者分析，可能系检测的样本量太少所致。

2.4 不同临床病理指标对口腔鳞癌患者HPV感染的

影响

10篇[12-14,16,18,22,25-28]文献研究中，分析了不同因素对HPV感染的影响，其中，不吸烟组、不饮酒组的HPV感染率高于吸烟组（P=0.002）、饮酒组（P< 0.005）。此外，在对肿瘤N分期的研究也表明，N2~ N3期的HPV检出率高于N0~N1期（P=0.027）；而病理分化程度、T分期和临床分期对HPV检出率影响无统计学差异（表2）。

表 1 纳入研究的基本特征Tab 1 The primary characteristics of included studies

续表1

表 2 不同临床病理指标对口腔鳞癌患者HPV感染的影响Tab 2 The effect of various clinic pathological indicators on HPV infected patients

2.5 初步统计我国发表在国外期刊有关HPV相关头颈肿瘤的文章

2011年1月—2016年7月我国发表在国外期刊的相关文章共计97篇，经初步统计，我国发表的英文文献大多集中于流行病学、基因水平、p16/p53以及分子信号通路等方面的研究，也有较多涉及预后及生存率、生物学标志物、E5/E6/E7蛋白和检测方法等方面，研究内容广泛而全面，与国际研究前沿同步。

3 讨论

HPV相关的头颈部肿瘤与宫颈癌的发病机制类似，但前者较少依赖雌激素作用，却更易受到致癌物质的直接刺激[5,50]。高危型HPV入侵机体后，主要依赖其表达的E7、E6和E5蛋白，逐步刺激细胞癌向生长。E7蛋白通过与cullin2-泛素连接酶E3复合物结合，使RB及其家族成员泛素化，破坏RB-E2F复合物的形成。E2F由于缺少RB的抑制效应，其相应的基因被激活，细胞持续处于S期，迫使由p16形成的反馈调节回路开放，p16INK4a表达升高。然而，E7蛋白仍可通过直接与E2F结合或乙酰化等作用，阻碍p16的反馈链，同时抑制控制细胞周期的关键蛋白（如由p21和p27编码的CDK 2），使细胞持续处于不受控制的增殖状态[51-53]。此外，E7蛋白还可与干扰素调节因子1（interferon regulatory factor 1，IRF1）结合，破坏干扰素的抗病毒应答反应，使HPV持续逃脱免疫系统的监视[54]。E6蛋白可阻断内源性和外源性的细胞凋亡信号通路，从而维持细胞的增殖能力。E6蛋白可通过结合细胞内的泛素连接酶E3，形成泛素连接酶E3-E6AP复合物，诱导p53泛素化；E6蛋白也可直接作用于p53 DNA结合位点活跃的部分，阻碍其转录；抑制p53的乙酰转移酶活性，破坏其稳定性，从而使p53丧失抑制内源性细胞正常凋亡的功能。同时，E6蛋白还可与肿瘤坏死因子受体1（tumour necrosis factor receptor 1，TNFR1），Fas相关死亡域（Fas-associated with death domain，FADD），半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶8（cysteinyl aspartatespecific protease 8，caspase-8）等结合，加速其降解，从而抑制外源性的促凋亡信号[55-57]。此外，E6蛋白能间接促进端粒酶逆转录酶（telomerase reverse transcriptase，TERT）的转录活化，从而形成稳定的端粒末端长度，避免细胞衰老。E7蛋白也能通过端粒延长替代途径，使端粒末端得到延长[58]。E5蛋白通过激活表皮生长因子受体（epidermal grow th factor receptor，EGFR）通路，协同并增强E6、E7蛋白的致癌作用，另一方面，E5蛋白也可抑制宿主人主要组织相容性复合体Ⅰ（major histocompatibility complex Ⅰ，MHCⅠ）类分子的表达，从而减轻宿主自身免疫系统的效应反应[59]。

本研究显示，中文文献提及的研究大多选择以石蜡标本为检测对象，检测手段以PCR为主，配合有免疫组织化学或原位杂交技术。然而，不同的样本来源和检测手段，可能会影响HPV检出的敏感性和特异性，目前尚存在争议。有研究[60]表明，新鲜冰冻组织HPV检出率会高于石蜡标本。在检测方法上，目前主要是针对HPV病毒E6、E7蛋白的mRNA进行检测，包括原位荧光杂交（fluorescent in situ hybridazation，ISH）、PCR以及二代测序等。上述方法均具有较高的特异性和可观的敏感性，但在临床中存在耗费高、程序繁杂等问题，大规模临床应用受到限制[61]。研究[62]发现，通过免疫组织化学法检测p16INK4a的表达能够间接反映出转录活跃的HPV病毒，该法具有检测快速、耗费低、技术可靠等诸多优点。有研究[63]证实，p16INK4a能够替代HPV病毒表面标志物而成为一种可靠的检测指标。然而，该法最大的缺陷是特异性差。研究[64]表明，10%~20%的p16INK4a在HPV-患者中仍能够检测到，因而在应用时要十分谨慎。有学者[65-66]提出将免疫组织化学法检测p16INK4a用作初筛HPV是可行的，而将其作为唯一检测指标是有待商榷的，更准确的做法应依赖于对E6、E7蛋白mRNA的直接检测。当然，若仅以PCR检测E6、E7蛋白mRNA的方法也不十分可靠，这是由于PCR检测结果往往具有较高的假阳性率[60]。国内文献中的研究，大多仅采用单一检测手段，缺乏对HPV检测方法敏感性和特异性的考量，未来对中文相关文章的审阅，应更加重视在检测方法上的严格要求。

报道的头颈肿瘤患者不同部位HPV检出率并不相同。经研究，国内头颈肿瘤中HPV总的检出率为34.05%，这与国外曾报道的头颈部肿瘤患者HPV整体检出率（34.50%）一致[67]。然而，不同部位之间HPV检出率差异较大，Term ine等[67]对33篇HPV相关的头颈肿瘤文献进行分析，发现因解剖部位不同，可以得出0%~93%不等的结果。本研究发现，舌癌（40.63%）、颊癌（47.37%）、口底癌（100%）、喉癌（45.91%）的检出率是高于国内总检出率的。总的来说，口腔癌和口咽癌国内HPV检出率分别为42.51%和12.05%，这与国外报道的口腔癌（38.1%）和口咽癌（24.1%）略有差异[67]。导致HPV检出率差异的原因，笔者认为可能有以下几点：1）与检测部位的解剖结构有关，不同部位，HPV的易感程度不同，相较之下，HPV更容易定植于两种不同组织的移行处，例如淋巴组织与上皮交界区[3]；2）部分研究的样本量很少，导致检测结果出现较大的偏差，如本研究中关于口底癌检出率为100%的结果是值得商榷的，这是因为研究仅仅只测了2个样本，可信度较低；3）人群的地区差异，不同地区的人，饮食、生活习惯等均不同，HPV的感染率可能存在不同，因而检出率也会不同；4）样本来源和检测手段不同。通过进一步分析不同因素对HPV感染的影响，发现不吸烟组或不饮酒组的HPV检出率明显高于吸烟或饮酒组。众所周知，吸烟和饮酒是头颈部鳞癌的主要危险因素，然而，近年来研究[68]发现，由吸烟、饮酒导致的头颈鳞癌的发病率在逐年下降，相反地，直接由HPV感染导致的头颈鳞癌的发病率却上升。因此，推测，不吸烟、不饮酒的头颈鳞癌患者的病因正是HPV感染，因而其检出率会明显高于吸烟或饮酒的患者。

关于头颈鳞癌患者的预后情况，本研究中有文献[14]报道HPV+的头颈鳞癌患者的预后较HPV-患者好。目前对于这一现象的解释众说纷纭。研究[69-70]认为，HPV+头颈部肿瘤患者日趋年轻化，青壮年的身体机能和恢复能力较年长者更佳，因而预后较好。也有研究[71-72]表明，大多与吸烟密切相关的头颈肿瘤患者Tp53基因是受到抑制的，相反，HPV+的头颈肿瘤患者Tp53基因功能并未受到影响，这是因为HPV+患者的肿瘤异质性较低，对传统放化疗较为敏感，复发转移率也较低，因而放化疗能够有效地抑制高危型HPV的E6蛋白对Tp53的降解，使Tp53能维持正常功能，限制肿瘤增殖，患者预后较好。也有学者[73]认为，HPV+患者能够增强机体免疫系统对病毒相关蛋白的应答反应，分化形成的大量细胞毒性CD8+T细胞也能同时起到抗肿瘤的效应；HPV+肿瘤患者低表达环氧化酶2，却高表达程序性死亡受体1相关mRNA，这可能成为未来靶向免疫治疗的关键。近来，Dixit等[74]发现，TMEM 16A能够通过基因拷贝数改变或甲基化启动子等方式，使其在HPV+患者中表达量下降，患者对靶向治疗的敏感度上升，从而改善患者的生存率。

分子靶向治疗是目前认为治疗难治性肿瘤最具前景的方法。然而，研究[75]表明，由于缺乏对最佳标准剂量和疗程的估计以及明确的生物学指标来预测机体对靶向药物的反应，单靠靶向药物治疗肿瘤的效果并不十分理想。目前，唯一被批准用于治疗头颈部鳞状细胞癌患者的西妥昔单抗，若单一用药，对患者生存益处的改善（仅10%~15%）并不十分理想。有研究[76]表明，西妥昔单抗联合放疗或化疗，对改善头颈部鳞状细胞癌患者总的生存率是有效的，因而目前主要用于联合放疗治疗晚期原位肿瘤或铂类化疗药物治疗复发或转移肿瘤，但仍需要大量临床研究检验其有效性。研究[77]证实，表皮生长因子受体信号通路主要存在于HPV-人群中，这意味着传统表皮生长因子受体信号通路抑制剂在HPV+的头颈部鳞状细胞癌人群中的治疗效果并不会十分满意。但是，人们发现PIK 3CA突变可能会在HPV+的头颈部鳞状细胞癌中扮演重要角色，与之相关的m TOR/ PIK3CA抑制剂受到大家的青睐，在一系列的临床前实验中取得较理想的效果[77-78]。此外，为了提高放疗的敏感度和疗效，在进一步认识DNA损伤修复机制的前提下，将目光锁定在DNA损伤修复抑制的相关靶向研究上，一旦肿瘤细胞DNA无法修复，便不能继续存活，但仍有待进一步深入研究[79]。

以上是目前HPV相关头颈肿瘤的中文文献研究现状分析，虽然这并不代表中国目前的HPV相关头颈肿瘤的研究现状，但是也不同程度地说明，未来应继续研究致病的分子病理机制以及预后的分子信号通路，更多关注具有前瞻视角的治疗型HPV疫苗和分子靶向的研究。尤其是分子靶向研究，通过对高危型HPV相关E6、E7基因及其下游蛋白质的靶向调控，达到治疗HPV+头颈肿瘤的目的。

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（本文编辑 杜冰）

Analysis of the current status of research on human papillomavirus-associated head and neck cancers based on recent Chinese literature

Liu Yan, Cao Mingxin, Wu Jiashun, Gao Xiaolei, Liang Xinhua. (State Key Laboratory of Oral Diseases,

National Clinical Research Center for Oral Diseases, Dept. of Oral and Maxillofacial Surgery, West China Hospital of Stomatology, Sichuan University, Chengdu 610041, China)

Supported by: Projects of International (region) Cooperation and Exchanges Nature Science Foundation of China-National Institutes of Health (NSFC-NIH, China & USA), the International Cooperation Program (81361120399). Correspondence: Liang Xinhua, E-mail: lxh88866@scu.edu.cn.

ObjectiveTo analyze the current status of research on human papillomavirus (HPV)-associated head and neck cancers in China using national and international references.MethodsWe searched for bibliographies in the electronic databases of Sichuan University, including Chinese Biological and Medical Database (CBM), China Science and Technology Journal Database (VIP), and Wanfang Journal Database. Then, data was selected and extracted to analyze the basic characteristics of HPV-related head and neck cancers, the general prevalence of HPV, and the effects of various clinic pathological indicators on HPV patients.ResultsThe general prevalence of HPV was 34.05% among civil patients with head and neck cancers. Our analysis of different clinical and pathological indices that affect HPV-associated oral squamous cell carcinomas revealed that non-smoking and non-drinking groups had higher HPV infection rates compared with smoking (P=0.002) and drinking (P< 0.005) groups. In addition, N2–N3 stage patients had higher detectable rates than N0–N1 stage patients (P=0.027).ConclusionThe majority of civil research studies on HPV-associated head and neck cancers are concentrated on clinical studies. Thus, the molecular neuropathology and signaling pathway of HPV should be further explored in the future to advance prognostic methods. Moreover, the perspective view of therapeutic vaccines and molecular-targeting treatments should receive close attention.

human papillomavirus; head and neck cancer; retrospective study

R 739.8

A

10.7518/hxkq.2017.03.014

2016-08-12；

2016-12-29

国家自然科学基金国际（地区）合作交流项目NSFC-NIH（中美）国际合作项目（81361120399）

刘琰，硕士，E-mail：liuyanvictor@126.com

梁新华，教授，博士，E-mail：lxh88866@scu.edu.cn