宁夏地区非综合征型唇腭裂环境因素的研究

于丽丽马坚高俊鹏翟堃朱晋芳黄永清

1.宁夏医科大学口腔医学院；2.宁夏医科大学总医院口腔医院口腔颌面外科，银川 750004

宁夏地区非综合征型唇腭裂环境因素的研究

于丽丽1马坚2高俊鹏1翟堃2朱晋芳2黄永清2

1.宁夏医科大学口腔医学院；2.宁夏医科大学总医院口腔医院口腔颌面外科，银川 750004

目的 探讨宁夏地区非综合征型唇腭裂（NSCL/P）发病相关环境因素。方法 采用病例对照研究方法纳入NSCL/P患者453例，正常新生儿452例。对研究对象进行问卷调查，利用SPSS 16.0统计软件对数据进行卡方检验和Logistic回归分析。结果 NSCL/P患病类型构成比为唇裂︰唇裂合并腭裂︰腭裂=1︰2.02︰1.51。Logistic回归分析显示妊娠期发生异常、妊娠期感染、流产史、孕前孕中服用药物、饮茶、吸烟、饮酒、居住地附近工厂为危险因素（P<0.05）。单胎、早孕反应、食用豆制品食物、水果为保护因素（P<0.05）。结论 加强母亲孕期饮食均衡，避免感染、流产、服用药物以及不良生活习惯对降低NSCL/P的发生具有重要意义。

非综合征型唇腭裂； 环境因素； Logistic回归分析

非综合征型唇腭裂（non-syndrom ic cleft lip with or without cleft palate，NSCL/P）是一种最常见的先天性出生缺陷疾病。我国发病率为1.82/1 000[1]，2007年宁夏地区流行病学调查显示发病率为2.19/1 000，在新生儿出生缺陷的发生率中占第一位[2]。唇腭裂被认为是由遗传和环境两方面因素共同作用而致，在遗传因素研究中，本课题组前期已验证IRF6、MAFB等基因与宁夏地区NSCL/P发病密切相关[3-4]。本课题组对中国人群NSCL/P进行全基因组关联分析研究，新发现16p13.3基因区域与NSCL/P高度相关[5]。本研究在基因研究的基础上同时对样本进行了环境因素的研究，现将研究结果进行报道。

1 材料和方法

1.1 研究对象

选取宁夏地区2012—2015年就诊于宁夏医科大学总医院的NSCL/P患者453例纳入病例组，另外选取正常新生儿452例纳入对照组。病例组纳入标准：1）不伴有其他先天性疾病；2）三代以内居住在宁夏地区；3）无其他遗传病家族史；4）父母为研究对象的生物学父母。对照组纳入标准：1）无先天性疾病；2）三代以内居住在宁夏地区；3）无其他遗传病家族史；4）父母为研究对象的生物学父母。

1.2 研究内容

研究对象父母签署知情同意书，对其进行NSCL/ P流行病学调查。调查人员经新生医学调查问卷的专门培训。调查内容包括研究对象及父母一般资料、母亲孕期情况、饮食情况、经济状况、居住环境和家族遗传史等。

1.3 质量控制

质量控制：1）研究人员统一培训；2）向研究对象父母介绍研究的目的及意义，确保回答问题质量；3）调查问卷进行复审。

1.4 统计方法

采用SPSS 16.0软件对数据进行卡方检验和Logistic回归分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 NSCL/P患病一般情况

对调查问卷经复核，最终收入合格问卷905份，病例组453例（男性252例，女性201例），对照组452例（男性239例，女性213例）。NSCL/P患病类型中男性唇裂（cleft lip，CL）、唇裂合并腭裂（cleft lip and palate，CL/P）、腭裂（cleft palate，CP）患者分别为60、128、64例，女性CL、CL/P、CP患者分别为40、74、87例，CL、CL/P、CP患者构成比为1︰2.02︰1.51。有唇腭裂家族遗传史者54例，占11.9%。

2.2 宁夏地区NSCL/P流行病学特点

NSCL/P在宁夏5个地区构成比依次为：固原地区（29%）>吴忠地区（27%）>中卫地区（20%）>银川地区（18%）>石嘴山地区（6%），以固原市彭阳县最多。病例组出生1~4季度分别为109、97、127、120例，对照组出生1~4季度分别为103、79、124、146例，病例组以第三季度最高（127例）。患者父母职业分布特征：病例组工人、农民和其他职业分别为22%、64%、14%；对照组工人、农民和其他职业分别为12%、65%、23%。NSCL/P农村患者占83%，城市占17%。

2.3 NSCL/P单因素Logistic回归分析

单因素Logistic回归分析结果见表1。

表 1 NSCL/P单因素Logistic回归分析Tab 1 NSCL/P univariate Logistic regression analysis

流产史、研究对象出生月份、妊娠期发生异常（包括先兆流产、早产、多胎、妊高症、妊娠糖尿病、妊娠期贫血）、妊娠期感染、孕前孕中服用药物、母亲饮茶、母亲食用腌制食物、父亲吸烟、父亲饮酒、父亲饮茶、居住地附近工厂为NSCL/P的危险因素（P<0.05）。单胎、早孕反应、母亲食用豆制品食物、父亲吸烟年龄、父亲食用水果、父亲食用鸡蛋、家庭收入为NSCL/P的保护因素（P<0.05）。

2.4 NSCL/P的多因素Logistic回归分析

将单因素分析有统计学意义的因素进行多因素分析，其中，妊娠期发生异常、妊娠期感染、孕前孕中服用药物、母亲食用腌制食物、父亲吸烟、父亲饮茶及其交互作用会增加NSCL/P发病风险；母亲食用豆制品食物、父亲食用鸡蛋及水果为NSCL/P的保护因素（表2）。

表 2 NSCL/P多因素Logistic回归分析Tab 2 NSCL/P multivariate Logistic regression analysis

3 讨论

NSCL/P根据解剖部位的不同分为CL、CL/P和CP 3种形式。病因为不同的遗传因素和环境因素[6]。本研究发现NSCL/P患病类型以CL/P发病最高，CP次之，CL发病较低（CL/P=44.5%，CL=22.1%，CP= 33.3%），在潘永初等[7]研究中也得到了相似的结果（CL/P=45.2%）。男女比1.25︰1，但是CP患者女性多于男性，与国内外大部分的报道结果一致[8-9]。NSCL/P在宁夏5个地区构成比依次为：固原地区>吴忠地区>中卫地区>银川地区>石嘴山地区，其中，以固原市彭阳县最多，石嘴山市最少。农村（83%）高于城市（17%），虽然城市地区环境污染大，但农村生活水平较差且孕期保健不全，使整体NSCL/P发生率较高。本次调查研究发现阳性家族史遗传率11.9%，Hofstee等[10]报道国外遗传率为20%以上，有学者[11-13]报道的为5%~12%，与国内报道接近。出生季度以第三季度发生率最高，这可能与孕期前3个月在冬季和春季，易发生病毒性感冒的原因有关。

单因素Logistic回归分析发现，妊娠期发生异常、妊娠期感染、流产史、孕前孕中服用药物与NSCL/P存在相关性，其中母亲孕前孕中服用药物显著相关（OR=76.21，B=4.33），孕期患病82例，其中62例为呼吸系统疾病且主要以病毒性感染为主，服用药物者95例，76例服用感冒药，与国内大多数研究[14-15]结果较一致。病毒主要通过脐血循环进入胎儿体内，使胚胎血管发生异常，从而导致畸形，部分孕妇服用药物不当或过量也增加了患病的风险性。父亲吸烟、饮酒一直被认为是出生缺陷疾病的危险因素，与NSCL/P的发生有显著的相关性，母亲被动吸烟率为44.2%，本次研究，母亲主动吸烟与被动吸烟无统计学差异（P>0.05），可能与民族有关，宁夏地区回族人群因民俗习惯吸烟人群少，本研究回族人数为117例，占26%，与马坚等[16]2008年在宁夏地区统计结果一致。本研究发现父母亲饮茶为NSCL/P发病的危险因素，此结论在其他文献[17]中被报道，父亲长期饮浓茶对精子质量有影响，易导致生殖质量下降或变异从而存在发生出生缺陷的可能性，但茶叶对唇腭裂的影响还需进一步的研究以发现其存在相关关系。

研究发现妊娠期早孕反应为NSCL/P发病的保护因素，尽管大多数研究[18]发现孕期呕吐对胎儿有不利影响，但Czeizel等[19]研究发现剧烈呕吐可降低唇腭裂的发生，认为可能与血液中绒膜促性腺激素、类固醇激素孕酮和雌二醇较高有关[20-21]，同时可能因呕吐反应减少了摄入不健康食物对身体的危害。单胎与NSCL/P的发生相关（P<0.05），农村地区优生优育的观念相对较差，怀两胎以上者271例，占60%，需加强对农村妇女的健康知识宣教。本研究针对父母的饮食因素也进行了调查，研究发现母亲食用豆类食物、父亲食用鸡蛋及水果、父母亲饮食口味适中为NSCL/P的保护因素，可能是因为摄入足量的蛋白质及某些微量元素对胎儿发育具有重要作用。与李媛媛等[22]的报道一致。此研究还发现母亲食用腌制食物与NSCL/P发生相关，腌制食品含有硝酸盐、亚硝酸盐等。研究[23]发现硝酸盐、亚硝酸盐与人类先天性畸形之间可能存在病因关联。固原地区冬季饮食以腌制食物比较多，这也解释了固原地区唇腭裂疾病患病率高的原因。

NSCL/P的发生是多因素相互作用的结果，多因素Logistic回归分析纳入了单因素具有统计学意义的因素，最终发现妊娠期发生异常、妊娠期感染、孕前孕中服用药物、母亲食用腌制食物、母亲食用豆类食物、父亲吸烟、父亲饮茶、父亲食用鸡蛋、父亲食用水果9个因素之间存在交互作用，与NSCL/P的发生具有相关性。其中妊娠期发生异常、妊娠期感染、孕前孕中服用药物、母亲食用腌制食物、父亲饮茶、父亲吸烟为NSCL/P的危险因素，父母亲摄食含丰富维生素及营养的豆类、鸡蛋、水果对NSCL/ P的发生起到保护性作用。

综上所述，母亲在孕期应注意避免发生感染、流产及服用药物。在饮食上注意加强营养，多摄食水果、豆类食物和鸡蛋等含营养丰富的食物，避免摄食腌制食物。饮食口味适中，避免辛辣刺激或过于清淡，养成良好的饮食习惯。在生活习惯上父亲尽量减少吸烟、饮酒及饮茶，母亲减少被动吸烟的机会。最后，稳定的经济收入也是良好的保证，对唇腭裂的发生也起到了保护作用。

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（本文采编 石冰）

Association between non-syndrom ic cleft lip with or without cleft palate and environmental factors in Ningxia

Yu Lili1, Ma Jian2, Gao Junpeng1, Zhai Kun2, Zhu Jinfang2, Huang Yongqing2. (1. College of Stomatology, Ningxia Medical University, Yinchuan 750004, China; 2. Dept. of Oral and Maxillofacial Surgery, Hospital of Stomatology, The General Hospital of Ningxia Medical University, Yinchuan 750004, China)

ObjectiveTo investigate the association between non-syndrom ic cleft lip with or without cleft palate (NSCL/ P) and environmental factors in Ningxia population.MethodsThis case-control study involved 453 NSCL/P patients and 452 normal newborns from Ningxia. A questionnaire focusing on various factors, including family history, pregnancy reaction, drug use during pregnancy, and infections, was used and responses were analyzed through Chi-square test and Logistic regression analysis with SPSS 16.0.ResultsThe constituent ratio of different types of NSCL/P was cleft lip∶cleft lip and palate∶

cleft palate equal to 1︰2.02︰1.51. Logistic regression analysis revealed that abnormal pregnancy, infection, abortion, drugs, drinking, smoking, and living near factories likely increased the risk of NSCL/P (P<0.05). Single fetus, pregnancy-related nausea, vomiting, parents’ moderate tastes, and eating soy foods and fruits decreased the risk of NSCL/P (P<0.05).ConclusionThe incidence of NSCL/P should be reduced to enhance the conditions of women during pregnancy by maintaining a balanced diet and avoiding infections, abortion, drugs, and negative habits.

non-syndrom ic cleft lip with or without cleft palate; environmental factor; Logistic regression analysis

R 363.1

A

10.7518/hxkq.2017.03.012

Supported by: National Natural Science Foundation of China (81560181); Ningxia Medical University Special Talent Startup Project (XT2015018); Ningxia Autonomous Region Natural Fund Project (NZ14116). Correspondence: Huang Yongqing, E-mail: yongqinghuang_6510@126.com.

2016-06-17；

2017-03-10

国家自然科学基金（81560181）；宁夏医科大学特殊人才启动项目（XT2015018）；宁夏自然科学基金（NZ14116）

于丽丽，住院医师，硕士，E-mail：yulili0430@126.com

黄永清，教授，博士，E-mail：yongqinghuang_6510@126. com