生酮饮食治疗线粒体脑肌病（MELAS）的临床疗效观察

王四美+张元凤+陆燕芬+奚佳铭+王春梅+王曼+陈育才

摘要：目的 探讨生酮饮食疗法治疗线粒体脑肌病（MELAS）的临床疗效，提高临床医生对生酮饮食及线粒体疾病的认识。方法 本文对2例明确诊断为线粒体脑肌病（MELAS）伴有癫痫的患儿进行生酮饮食并随访，对比生酮饮食前后患儿的临床症状、头颅影像学、脑电图等方面的临床变化，并分析生酮饮食对改善线粒体脑肌病临床症状的作用机制。结果 1例MELAS患儿临床乳酸持续升高、反复发作性头痛伴呕吐、癫痫发作、影像学监测出现新的病灶。经过生酮饮食1月后，头痛呕吐症状消失，乳酸恢复正常，影像学未见明显改善。另1例MELAS患儿临床反复抽搐发作，生酮10个月，无抽搐发作，影响学提示颅内异常信号影较前明显缩小。结论 生酮饮食可以作为治疗线粒体病的辅助治疗的方法，是安全有效的，尤其是降低血乳酸水平及减少临床的抽搐发作。

关键词：生酮饮食；线粒体；线粒体脑肌病；儿童

线粒体广泛存在于生物体细胞内， 它通过呼吸链酶系统、氧化磷酸化酶系统及三羧酸循环酶系统进行生物氧化，产生三磷酸腺苷（ATP），是人体能量的主要来源。线粒体疾病的临床表现多种多样，常伴有癫痫发作，多见于儿童。在报道的确诊的线粒体病患者中，癫痫的发生率为35%～60%[1]。MELAS是线粒体脑肌病的一个亚型，其临床特征是肌病、脑病、乳酸血症和卒中样发作，癫痫为主要临床表现，包括局灶性或全身性发作[2]。MELAS的治疗效果不理想，目前主要是对症处理，给以抗癫痫药物、抗氧化剂、呼吸链因子、维生素及生酮饮食等。生酮饮食疗法由于通过脂肪酸分解代谢途径提供能量，理论上可以用于MELAS 患者的治疗，国外有1例报道[3]，国内还没有相关的资料，我们治疗了两位患者，取得一定的效果。临床随访发现生酮饮食不仅能良好的控制该病的癫痫症状的发作，而且对缓解头痛、降低体内乳酸也有很大帮助。

1临床资料

病例1：男孩，8岁，反复抽搐、头痛、呕吐1年余，抽搐表现为双眼向右凝视，右侧肢体屈曲强直抽动，口唇发绀，无大小便失禁，持续1 min左右缓解，每次病程抽搐数次，每月均有发作，头痛为隐痛，右侧颞区为主，入睡后缓解，伴有反复呕吐，非喷射性，胃内容物。查体左侧肢体肌力，肌张力略低，神经病理反射征（-），多次查血乳酸波动在5.1～9.0 mmol/L之间，丙氨酸氨基转移酶29～513 U/L，尿气相质谱示乳酸尿症，头颅MRI增强示右侧颞枕顶部大片异常信号；MRS示病变区出现乳酸峰。动态脑电图示见较多量3-5Hzδ、θ活动短段发放，未见痫样波发放。2014年8月1日起口服奥卡西平抗癫痫治疗，效果不佳。2015年8月我院诊断为线粒体脑肌病（MELAS）、癫痫（继发性、局灶性）、肝功能损伤。2016年3月底开始生酮饮食至今，因患儿临床有呕吐症状，故起始饮食以2：1比例，并逐渐调整至4：1，饮食包括奶、饼干、罐头，外加青菜鱼配餐，患儿血酮维持在2～3 mmol/L，血糖水平维持5.0 mmol/L左右，除偶尔有腹痛外无其他不适，临床随访发现生酮饮食1个月后血乳酸降至正常范围2.15 mmol/L且维持至今，头痛呕吐症状逐渐缓解并消失，无抽搐发作，MRI复查见新发小病灶，见图1，图2。左侧肢体肌力无明显改变，脑电图改善尚不明显，学习及与人交流能力较前好转。

病例2： 女孩，12岁，反复无热抽搐10月余，抽搐表现多样，时为左侧口角伴左侧头眼及上肢持续抽动，时为右侧口角伴右侧头眼及上肢持续抽动，发作时呼之可应，持续1～2 min缓解，缓解后口齿不清，每天10余次，痉后伴同侧肢体运动不良，无头痛，无呕吐等症状。2015年1月诊断为线粒体脑肌病（MELAS）、癫痫（继发性、局灶型）。查体无特殊。血乳酸、肝肾功能正常，MRI增强示颅内脑回多发异常信号，双侧侧脑室增大。脑电图示两侧有大量高幅θ波、a波持续性发放，两前部明显。2015年8月底开始奥卡西平抗癫痫治疗，抽搐发作基本控制。2015年10月起开始尝试生酮饮食，以3：1饮食比例开始偶有呕吐或腹痛症状，予以对症处理后好转，后经过营养师的精细调节及指导，现患儿饮食比例为4：1，血酮水平在3 mmol/L左右，血糖水平维持4.9mmol/L左右，生酮至今无抽搐发作。2016年5月复查头MRI示脑回异常信号较前明显缩小。脑电图仍以θ波为主。

对于MELAS综合征的治疗，目前以控制临床症状和预防脑卒中样发作为目的，主要提供氧化呼吸链的辅酶， 促进能量代谢。然而这些效果都不理想，生酮饮食提供一种新的辅助手段。在日常饮食条件下，机体摄入碳水化合物转化为葡萄糖，葡萄糖进入氧化磷酸化途径生成ATP来维持生命活动。低糖摄入条件下（如饥饿、高脂肪饮食），机体通过脂肪水解供能：脂肪酸在肝脏中通过β氧化生成酮体：乙酰乙酸、β- 羟丁酸和丙酮酸，这些物质被转运到其他组织器官中代替葡萄糖作为ATP 的来源[4-5]。由于生酮饮食以脂肪取代碳水化合物作为主要供能物质，脂肪酸B-氧化作为机体主要的代谢途径，直接产生酮体，并可使脂肪酸升高以及糖酵解减少等全身性变化。理论上对有氧葡萄糖氧化受损的如MELAS的患者，酮体可提供替代能量供应中枢神经系统和其它组织，典型例子是生酮饮食已经被建议为治疗丙酮酸脱氢酶缺乏、葡萄糖转运蛋白1 缺乏综合症引起的临床症状[6]。

已经有证据支持生酮饮食可用于伴有线粒体呼吸链复合物缺陷癫痫的患者，Kang 等最近研究了生酮饮食对线粒体呼吸链复合物缺陷伴难治性癫痫的疗效和安全性，研究发现14例患者长期生酮饮食后，7例患者在开始使用生酮饮食后惊厥症状消失，3例患者未再复发。1例患者发作频率减少了90%、2例患者的发作频率减少了50～90%；2例Leigh病患儿因治疗效果不理想或合并症而停止生酮饮食，最后作者的结论是生酮饮食对合并同时伴有线粒體呼吸链复合物缺陷顽固性癫痫是安全和有效的治疗方法[7]。

生酮饮食治疗MELAS 的机制目前尚不明确，推测可能同以下有关：①已经发现生酮饮食可以导致细胞内选择而导致减少突变的DNA，从而改变呼吸呼吸链酶系统的功能[8]。因此，生酮饮食有可能可以选择性增加患者好的线粒体DNA，减少突变的DNA。②通过对来自患者的诱导干细胞的模型或者3243突变的患者的骨骼肌和前脑皮层的研究，均阐明3243突变可以导致Complex I缺乏，生酮饮食可能由于增加脂肪酸的beta氧化，提高了NADH+H+： FADH2的比例，绕过缺乏的complexI，而促进了电子链的转运，以达到改善线粒体的功能。 我们的两例MELAS患者， 基因检查均为3243A>G 突变，病例1虽然经过半年的多种维生素及左旋精氨酸的治疗，仍然反复出现发作性头痛，癫痫控制效果差，卒中样发作反复出现，乳酸持续高于正常，最后患者进行生酮饮食1月后，顽固性癫痫得以控制，乳酸恢复正常，卒中样发作不再出现，观察3月后未再出现惊厥症状，患者目前可以正常上学。表明生酮饮食对MELAS病出现临床症状有有效的辅助治疗作用。病例1乳酸恢复正常，显示酮体可能可以促进乳酸的转化，虽然机制尚不清楚，但是一个很重要的发现，需要进一步的研究。

總结，从我们的经验和国外的文献报道，生酮饮食可以作为治疗线粒体病的辅助治疗的方法，是安全的，可以改善MELAS患儿的临床症状，尤其是降低血乳酸水平及减少临床的抽搐发作，但影像学的研究还需要进一步随访观察。这里必须强调的是我们目前只有两例患者，虽然在治疗中未发现明显的副作用，但病例数太少，观察时间不足为其缺点。

参考文献：

[1]Avula S，Parikh S，Demarest S，et al.Treatment of Mitochondrial Disorders[J].Current Treatment Options in Neurology，2014，16（6）：1-20.

[2]El-Hattab A W，Adesina A M，Jones J，et al.MELAS syndrome：Clinical manifestations，pathogenesis，and treatment options[J].Molecular Genetics &Metabolism，2015，116（1-2）：4-12.

[3]Steriade C，Andrade D M，Faghfoury H，et al.Mitochondrial encephalopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes （MELAS） may respond to adjunctive ketogenic diet[J].Pediatric Neurology，2014，50（5）：498-502.

[4]Lee E，Kang H C，Kim H D.ERRATUM：Ketogenic Diet for Children with Epilepsy：A Practical Meal Plan in a Hospital[J].Clin Nutr Res， 2016，5（2）：141.

[5]Eun S H，Kang H C，Kim D W，et al.Ketogenic diet for treatment of infantile spasms[J].Brain&Development，2006，28（9）：566-571.

[6]Wexler I D，Hemalatha S G，Mcconnell J，et al.Outcome of pyruvate dehydrogenase deficiency treated with ketogenic diets.Studies in patients with identical mutations[J].Neurology，1997，49（6）：1655-1661.

[7]Kang H C，Lee Y M，Kim H D，et al.Safe and effective use of the ketogenic diet in children with epilepsy and mitochondrial respiratory chain complex defects[J].Epilepsia，2007，48（1）：82-8.