红斑狼疮皮疹发病机制的研究进展

宋新志

摘要：红斑狼疮（LE）是一种典型的自身免疫性结缔组织病，发病缓慢、隐匿，主要或者唯一的临床表现就是皮肤损害，常累及患者全身系统和器官。目前关于红斑狼疮皮疹具体的发病作用机制还未完全明了，但相关研究认为其发病的影响因素包括环境因素、遗传因素、自身免疫因素等因素，特别是与自身抗体介导的免疫性损伤有主要关系。

关键词：红斑狼疮；皮疹；免疫；发病机制

红斑狼疮（LE）属于一个病谱性疾病，是一种典型的自身免疫性结缔组织病，发病缓慢、隐匿，皮肤损害是其主要的临床表现，还有贫血、发热、日光过敏、肾炎、血管炎等症状表现，常累及患者全身系统和器官。目前，红斑狼疮主要可分为系统性红斑狼疮（SLE）、盘状红斑狼疮（DLE）、亚急性皮肤型红斑狼疮（SCLE）以及深在性红斑狼疮（LEP）、药物性红斑狼疮（DIL）和新生儿红斑狼疮（NLE）等亚型。由于目前红斑狼疮的发病机制和影响因素还不是完全明确，也无法做到完全治愈患者，因此为了能够对该病的相关研究和治疗做出一定的参考意义，本文综述了红斑狼疮皮疹方面的研究进展，现报道如下。

1流行病学

红斑狼疮的发病在地区、性别、年龄、种族等方面的差异很大，一般在临床上，女性患者远远多于男性患者，呈现出9：1的发病比例[1]，并且在40岁以前的发病患者居多，有研究表明育龄期女性占发病患者总数的80%。在我国，SLE的患病率约为每10万人中就有70～100例的患者[2]。但全球的平均患病率大约在12～40/10万人。黑人中的发病率更高，达到100/10万人。随着近年来对于该病的发病机制和治疗的相关研究，SLE患者的生存率也在不断的提高，达到5年/93%，10年/85%的生存几率[3]。

2影响因素和发病机制

目前，关于本病的发病机制和影响因素还不是十分明确，但多数学者都认为和患者所在的环境、遗传、免疫和自身激素分泌等有关。特别是免疫学因素，在其中起着极其重大的作用，参与了患者病理发展的主要过程。

2.1环境因素 紫外线、病毒、细菌、化学药物等都属于引起红斑狼疮发病的外在环境因素，他们可能通过某些方式参与并介导了该病的发生发展过程。这些环境因素中，紫外线被认为与红斑狼疮皮疹的发病存在着密切的关联性。这是由于紫外线能够引发DNA发生变化，并且脱离细胞核聚集到真皮基底膜中，引发机体T淋巴细胞的免疫反应，而使得皮肤损害和炎症的发生。同时，紫外线还可以凋亡和释放皮肤细胞因子，刺激促炎因子释放，如TNF1、IL-1、IL-6、Hsp70、HSP90等[4]。Furukawa F等[5]研究表明，紫外线还能够影响吞噬细胞吞噬凋亡的角质细胞，使得他们发生累积现象，进而释放出自身免疫抗体，增加炎性的皮肤损害的发生环境，并且紫外线也会刺激角质细胞表达snRNP，进而刺激B细胞产生促炎介质；同时凋亡细胞还会表达出抗SSA/Ro和抗SSB/La，会刺激TNF的分泌增加，这些都与LE的皮肤损害密切相关。

感染也是触发LE的一个重要因素，这在近年来的大量研究中都有表明。感染一般是由于病毒、细菌等入侵机体而引发的一种局部或者全身的一种炎性反应，作为一个重要的外界刺激因素，可以是本病加重或者诱发，这其中EB病毒感染是最为常见的一种。EBV能够模拟机体自身抗原Ro，引发交叉反应而出现自身免疫，同時还会诱导抗体kaRo的产生，这会引发SLE。如已有研究表明，SLE患者常会伴有巨细胞病毒和细小病毒B19感染，而该病毒与抗磷脂抗体和抗心磷脂抗体有着直接的形成关系[6-7]。

2.2遗传因素 已有的遗传学研究表明，SLE的遗传倾向很强。同卵双胞胎的同病率是24%～65%，异卵双胞胎的同病率仅为2%～9%，并且同胞胎的患病率20倍高于普通人群。这在近年来的遗传基因研究中也有相关发现，与红斑狼疮皮疹发病存在密切关系的有HLA A1/B8/R3/DQ2/DRW52/C4null、STAT4、PD-1、PAI21、PT-PN22、FcrR 2A/3A以及雌激素受体基因和凋亡基因等。比如与DLE皮损存在密切关系的有A1、B8、B7、DR2、DR3；与患者环形红斑皮损存在联系的有HLA-B8 、HLA-DR3 和 SCLE；DRB、免疫球蛋白G的Fc段基因与红斑狼疮皮疹的发病有关； PD-1能够诱导激活的骨髓细胞和成熟的淋巴T、B细胞表达以酪氨酸为基础的具有免疫抑制作用的免疫受体基因启动序列ITSM，而这是红斑狼疮皮疹的易感基因。PT-PN22是细胞内蛋白质酪氨酸酶，具有编码细胞质中的磷酸酯酶、抑制淋巴T细胞的活性，也与红斑狼疮皮疹的发病有关[8]。

2.3免疫学因素 红斑狼疮皮疹的另一个重要发病因素就是免疫调节障碍。多项研究都表明，在红斑狼疮患者的体内存在着多种多样的、复杂的异常免疫调节机制，包括获得性和固有性免疫调节异常、细胞和体液免疫调节异常等。如系统性炎症反应、淋巴细胞和淋巴因子等等，关于免疫调节异常方面的研究还有待进一步发展。

近年来的大量研究都发现，红斑狼疮皮疹患者的血清中存在着大量的自身抗体，而自身抗体的产生于淋巴T细胞和B细胞直接关联，这就说明了该病患者的B细胞和T细胞活性与功能存在异常。T细胞是具有调节机体免疫功能的作用，它的异常激活，可以促使毒性淋巴细胞浸润表皮细胞基底膜带细胞，诱导该细胞发生凋亡，引发该病的发生，这在关于CLE患者皮损部位采样组织中发现高密度T细胞毒性细胞的研究可以证实。该类CD4+T细胞能够表达细胞因子受体CCR4和皮肤淋巴细胞抗原，同时和CD8+T细胞都可以引导趋化因子受体CXCR3，这会引起自身抗原免疫耐受缺失和免疫耐受打破以及细胞凋亡增加的发生。这都会导致抑制性和辅助性的T细胞的平衡受体破坏，引发该病的发生。而且，扩散到真皮层的T淋巴细胞也会和细胞的DNA起到某种反应，释放出淋巴因子，这会直接导致皮损的发生。B细胞具有产生抗体作用抗原的直接免疫作用，受到T细胞的调节，主要是受到滤泡辅助性T细胞所产生的IL-21 和表达的CD40控制。B细胞的过度增殖和活化会造成自身抗体的大量产生，引发免疫异常。如白细胞介素10（IL-10）的介导调节功能异常，引起B细胞介导的免疫耐受，引发相关炎症的发生；IL-6能够促进免疫球蛋白的合成，是一种B细胞的分化和生长因子，这也与系统性红斑皮疹的发病有关[9-11]。

在表皮免疫系统中还有一个主要的细胞是LC（朗格汉斯细胞），它的表面具有C3b、C3d、C4b 及 IgG Fc 受体和la抗原，具有抗原呈递作用和特异性吞噬功能。研究发现该病患者表皮细胞中LC发生了明显的形态学改变，树状突消失，密度减少，部分形态畸形。猜测可能的机制是由于LC受到毒性T细胞的作用而发生溶解，补体介导产生的毒性抗原抗体等，使得炎症反应过程延长。还有pDCs（浆液性树突细胞）会分泌IFNα，使得增强T效应细胞功能增强的IFN产物（IRF5、IRF7、MxA、CXCL9、CXCL10）上调，抑制了Treg功能，自身免疫反应被诱导发生。还有细胞因子如IFNα、IFN-γ、TNF-α等也与红斑狼疮皮疹发病机制密切相关，其中以能够分泌趋化因子（CXCL9、CXCL10等）的Th1为主，这些在红斑狼疮患者的皮损表皮和真皮中都重度存在。TNF-α产生的主要根源是角质细胞皮肤炎症过程，这也与该病的发生有着重要的联系[12]。

另外，在红斑狼疮皮疹的发病机制中还有一个重要的因素是自身抗体的因素，这在相关的关于红斑狼疮患者血液的研究中都被提及，就是抗 SS-A/Ro 抗体、抗双链 DNA 抗体 （dsDNA）、抗核抗体 （ANA）。Furukawa [7-9]的研究发现光敏性皮肤型LE与抗非组蛋白性核蛋白 SS-A/Ro、SS-B/La密切相关。同时在CLE患者的皮肤组织中发现许多Ro52阳性细胞，这是SS-A/Ro的一种主要亚型，它能够与多数促炎因子共存，是由角质坏死细胞分泌，并被抗原提呈细胞识别，增加促炎反应，影响T、B的功能和活性、破坏免疫反应，导致自身免疫反应的可能性增加，引发红斑狼疮的发生[13-14]。

2.4自身激素因素 红斑狼疮的发病人群中以女性患者为主，受到性别的影响很大，因此，与患者自身激素的分泌存在紧密的关系，但相关的研究机制还不是特别确定明确。由于女性患者体内的雌激素分泌较多，因此，关于雌激素的研究也有较多的研究。相关研究认为雌激素也是机体免疫调节功能中的一个重要因素，它能够抑制细胞活性、降低患者自身的免疫耐受性、增加自身抗体得形成和活性。同时会对巨噬细胞吞噬凋亡细胞等能力产生弱化性的影响，加速细胞凋亡的发生和自身抗体得产生。有研究发现，随着孕期延长，怀孕的红斑狼疮患者的狼疮活性反应增加，患者血清水平会发生变化，血清中的雌二醇异常降低。有研究发现，雌二醇的前体物质睾酮会对免疫反应产生抑制作用，在相关研究中，对患者采取睾酮治疗，使得患者的红斑狼疮症状得到缓解。同并且在某些携带有PpXx基冈型的患者研究中发现，该类患者多伴有皮疹和关节炎，而这种基因型属于雌激素受体ER的多态性的表现。同时还有研究发现，仅在女性活动性 SLECD4+T 细胞中表达的CD40LG存在过度表达的现象，这会是刺激B细胞产生大量抗体，进而诱导该病的发生。但关于雌激素的具体作用，还是不能特别肯定[15]。

3总结

关于红斑狼疮皮疹的发病机制十分复杂，其发病作用机制也不是某种单一因素引起，而是一种系统性的、复杂的、有多种因素共同作用所造成的。其中环境因素、遗传因素、免疫因素和自身激素因素等都是对该病发病产生作用的因素。总之，红斑狼疮的发病机制是多种因素多重作用共同构成的，还需要继续系统性的研究，才能对本病的发病机制和影响因素做出清楚的认知，才能更好的治疗和预防该病的发生。

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