王丹++张家美
【摘要】目的 综述参芪扶正注射液的药理学作用以及用于治疗慢性心力衰竭的最新研究进展。方法 查阅相关文献,分析参芪扶正注射液的药理学作用和用于治疗慢性心力衰竭相关的文献。结果 参芪扶正注射液通过减少Bax、提升Bc1-2的表达,使心肌细胞的凋亡被显著抑制;降低心衰患者血浆的AngⅡ和ET-1水平,减慢心衰患者的心室重构;能降低尿蛋白的排出,降低血浆Scr和Bun的含量等,对治疗心脏相关疾病有较满意的疗效。结论 参芪扶正注射液具有正性肌力、降低心肌重构、增加冠状动脉血流、保护脏器的作用,值得推广应用于临床。
【关键词】参芪扶正注射液冠状动脉慢血流的发病机制研究进展
张亚运,高宇平*
(山西医科大学附属大医院,山西 太原 030032)
【关键词】冠脉造影;心源性猝死;
【中图分类号】R543.5 【文献标识码】B 【文章编号】ISSN.2095-6681.2016.31.0.03
随着冠脉造影日益增多,心血管介入医师常会遇到因为胸痛行诊断性冠状动脉造影的患者,其中部分患者心外膜冠状动脉无明显器质性病变,但造影剂在冠脉血管内充盈和排空却明显延迟,提示冠脉血流灌注延迟,这种现象被称为冠状动脉慢血流现象(coronary slow-flow phenomenon,CSFP)。冠脉慢血流现象最先由Tambe等[1]于1972年通过分析6例胸痛患者的冠脉造影结果后提出,它是指除外严重冠状动脉狭窄、冠状动脉痉挛、冠状动脉扩张、溶栓治疗后、冠状动脉介入治疗后、结缔组织疾病等因素外,行冠状动脉造影时冠状动脉不存在明显病变,冠脉内血流却发生灌注延迟的现象[2]。有研究表明[3-6],CSFP与心律失常、急性冠脉综合征、心源性猝死等心血管不良事件有密切联系。在对疑似心血管疾病的患者行冠状动脉造影检查时,CSFP的检出率约占1%~7%[7-8]。虽然CSFP已经被提出几十年,但其发病机制尚不明确。现将CSFP的可能发病机制做一综述。
1 冠状动脉血流速度的评价指标
冠状动脉造影是临床工作中诊断慢血流现象最直观、最简单的方法。介入工作者通常用TIMI血流分级评价冠脉血流速度,通过判断冠脉造影时对比剂到达远端血管的时间来评价冠状动脉血流的速度和灌注的完全性,3支冠状动脉中至少有1支以上血管,对比剂到达远端血管的时间大于3个心动周期,即认为冠状动脉血流缓慢。其不足之处在于受观察者的主观判断限制。在TIMI血流分级的基础上,将其定量表示为校正TIMI帧数法(corrected TIMI frame count,CTFC),即第一帧定义为对比剂近乎完全或完全进入冠状动脉起始部,冠状动脉开始显影。最后一帧图像定义为造影剂进入到远端分支血管并使特定的解剖标志显影。前降支的特定标志为远端心尖八字胡样或干草叉样或鲸尾样分叉,回旋支的特定标志为钝缘支最长动脉的最远端分叉,右冠状动脉的特定标志则是远端左心室后侧支的第一个分支。根据Gibson等[9]的标准,由于LAD较长,将获得的LAD 帧数除以1.7,并记录为校正TFC (CTFC)。根据Gibson标准,SCF定义为至少有1支以上血管TIMI帧数达到正常冠状动脉的血流速度2个标准差外,即LAD为(36.2±2.6×2)帧,校正后为(21.1±1.5×2)帧,LCX为(22.2±4.1×2)帧,右冠状动脉(20.4±3.0×2)帧30 fps的记录速度下。
2 冠状动脉慢血流的发病机制
冠状动脉慢血流的发病机制仍不明确,国内外报道各有不一,目前认为是多种病理生理过程共同作用的结果。现将其可能发病机制综述如下。
(1)冠状动脉粥样硬化早期表现
有研究认为冠脉慢血流现象可能是冠状动脉粥样硬化早期表现。Cin等[10]对19位CSFP患者进行血管内超声(IVUS)和血流储备分数(FFR)检查,发现其中13人在心外膜动脉有纵向延伸的巨大钙化,剩余6人心外膜动脉有区域性钙化。同时,这19位患者的FFR明显低于正常人群。Pekdemir等[11]通过血管内超声(IVUS)和血流储备分数(FFR)评估CSFP患者心外膜下冠状动脉解剖和血流阻力,在其对19位CSFP患者进行评估后发现,与正常人相比,CSFP患者FFR值显著降低,且TIMI帧计数和FFR之间呈负相关(R=-0.551,P<0.05)。在IVUS可发现其冠脉内膜下纵向延伸的巨大钙化,在心外膜动脉内膜厚(increased intimal thickness,IMT)增加(0.59±0.18)mL。IMT和FFR的负相关(r=-467,P<0.05)。通过上述研究,可以发现CSFP患者冠脉血管存在弥漫性内膜增厚,广泛钙化和粥样硬化,导致血管舒缩功能发生障碍,引起血流速度减慢。
(2)微血管内皮功能障碍
冠状动脉的舒缩功能依赖于正常的内皮功能。正常的内皮细胞合成和分泌一氧化氮、内皮素、前列腺素、过氧阴离子等多种生物活性物质,调节血管舒缩功能、血管通透性、炎症反应和血管生成。血管内皮细胞的正常功能依赖于内皮源性血管舒缩因子之间的平衡。内皮素(endothelin,ET)和一氧化氮(NO)是主要内源性血管舒缩因子,对冠脉微循环具有重要作用。多项研究[12-14]表明CSFP患者內源性NO血清浓度较正常个体减低,血浆ET-1水平较正常个体明显增高,且与冠状动脉的血流速度呈负相关。NO和ET-1分泌异常和失平衡可导致微血管阻力升高,引起内皮功能障碍,是导致CSFP的重要原因之一。此外,研究人员[15]发现在CSFP患者体内,内皮功能障碍的其他标志物如血浆同型半胱氨酸、不对称二甲基精氨酸(ADMA),脂联素与血清对氧磷酶水平升高,可能也参与了CSFP的发生过程。
(3)炎症反应
近年来的研究结果显示,炎症反应在CSFP发病机制中起重要作用。CSFP患者与健康个体比较,高敏C反应蛋白、血管细胞黏附分子、细胞间黏附分子等水平明显增高,且与TIMI血流帧数呈正相关,提示CSFP患者存在内皮活化及炎症反应[16]。甲皱毛细血管检查是一种简单直观的微血管的无创检查,部分研究学者认为甲皱毛细血管可作为全身毛细血管的放大系统评价,已将甲皱毛细血管的特征性变化用于发现和识别风湿性疾病,比系统性红斑狼疮、雷诺综合征、系统性硬化症、皮肌炎、多发性肌炎、干燥综合征以及抗磷脂综合征等。Sekan等[17]发现CSFP患者甲皱微血管炎症的发生率和解剖学变化明显高于正常人。
(4)血细胞形态和功能异常
血小板在调节冠状动脉血流和血栓事件方面起了关键作用。Patel等[18]研究发现CSFP患者的血小板平均容积(mean platelet volume, MPV)高于正常人,同时提出MPV升高与急性冠状动脉综合征,颈动脉疾病、脓毒症、深静脉血栓、肺栓塞、冠状动脉侧支血管也相关。一些研究表明,血小板分布宽度(platelet distribution width,PDW)比MPV在血小板活化程度上更具代表性。Vagdatli等[19]发现PDW在CSFP患者高于正常冠脉者。红细胞分布宽度(red cell distribution width,RDW)是另外一种冠心病的独立预测因子和预后不良因子。Samad等[20]认为急性冠脉综合征患者再灌注治疗时,RDW升高可作为红细胞修复和组织缺血再灌注的预测因子,而组织微灌注不良可能与CSFP发生相关,研究发现CSFP患者的RDW高于正常人。在Kalay等[21]的研究中RDW、血尿酸与CSFP现象独立相关,RDW升高可能使冠脉血流量降低,导致CSFP出现。另外,嗜酸性粒细胞载[22]有参与血栓形成和血管损伤的各类因子,其中嗜酸性粒细胞的主要碱性蛋白和过氧化物酶,已经被证明是血小板激动剂。嗜酸性粒细胞升高不仅增加心血管疾病发生率,也反映出冠脉病变的严重程度,同时也表明嗜酸性粒细胞直接或者间接对CSFP产生起作用。另外,Akboga等[23]认为中性粒细胞与淋巴细胞比例可作为冠脉硬化过程中炎性反应的观察指标,同时也发现血小板与淋巴细胞比升高,淋巴细胞和单核细胞比降低都可能与CSFP的发生有关。这些研究提示血细胞形态和功能异常直接或间接参与了CSFP的发生和发展。
(5)血液流变学异常
血液流变学能影响冠状动脉微循环,造成冠状动脉血流储备降低,进而影响冠状动脉血流。新的研究证实[24],血液黏度、红细胞变形能力和内在血液电阻对血流量有显著影响。血液的黏度是形成血流阻力的重要因素之一。全血黏度主要与血浆黏度、血红蛋白及其他蛋白的含量、红细胞等有关。血浆黏度主要与血小板的数量、血小板的黏附性和聚集性、血脂含量等有关。红细胞压积、红细胞变形性、红细胞聚集则可能参与CSFP的有关。微循环血流速度减慢时,血细胞可发生聚集和叠连,从而导致血液黏度升高,加大血流阻力,进一步加剧微循环灌注不良。Mehmet等建议将全血粘度也作为CSFP发生的独立预测因子。血粘度升高可能使CSFP患者的内皮功能障碍,血管内皮可产生和释放多种生物活性物质,对调节血管舒缩功能、细胞粘附性、抗栓性和管壁炎性反应等发挥重要作用。有研究表明[25],CSFP患者与健康对照相比,红细胞聚集幅度及面积A指数增加,左前降支TIMI帧数与红细胞聚集幅度相关。Yaylali等[26]检测26位CSFP患者的血流动力学参数后,指出红细胞变形性增加,红细胞聚集性降低与CSFP相关。
综上所述,CSFP病因机制还不明确,可能是多种机制共同参与的结果,包括冠状动脉粥样早期硬化、微血管内皮功能障碍、炎症反应、血细胞形态和功能异常以及血液流变学异常等。近年来对CSFP的研究受到广泛关注,但只是通过临床实验证实各类血细胞及细胞因子参与CSFP病理过程,仍需大量的基础实验研究,进一步揭示CSFP发病机制与临床关系,为治疗和预防CSFP提供更好的依据。
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本文編辑:李 豆;慢性心力衰竭;作用;不良反应;研究进展
【中图分类号】R541.6 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095-6681.2016.31.0.03
Ginseng and astragalus righting the research progress of injection treatment of chronic heart failure patients
WANG Dan1, ZHANG Jia-mei2
(1.Bengbu medical college,Anhui Bengbu 233004,China; 2.Combine traditional Chinese and western medicine hospital of Shanghai,Shanghai 200082,China)
【Abstract】Objective To summarize the pharmacological effects of shen qi fu zheng injection and it's new research progress in treating chronic cardiac failure.Method Factors analysis of ginseng and astragalus injection on the basis of relative literatures of pharmacological effects and the related literature has been used in the treatment of chronic heart failure.Results Ginseng and astragalus righting injection by reducing the expression of Bax,promote Bc1-2,the apoptosis of myocardial cells was significantly inhibit;Reduce the plasma of patients with heart failure Ang Ⅱ and ET 1 level,slow down the left ventricular remodeling in patients with heart failure;Can reduce the discharge of urine protein, reduce the content of plasma Scr and Bun,etc.,have a satisfactory curative effect in treating heart related diseases.Conclusion Ginseng and astragalus righting injection have positive strength,reduce myocardial remodeling,increase coronary blood flow,protect viscera function,is worth popularization and application in clinical.
【Key word】Shen qi fu zheng injection;Chronic cardiac failure;Impact;Untoward effect;Research progress
慢性心力衰竭(chronic cardiac failure,CHF)作为心内科常见病、多发病,其病情危重,具有发病率高、高病死率及高再入院率等特点[1]。目前慢性心力衰竭的治疗药物主要有血管紧张素转化酶抑制剂、β受体阻断剂等,当前尽管已经取得了一定的疗效,但是其再住院率和病死率仍然较高[2]。参芪扶正注射液是从黄芪和党参里面提取出来的纯中药制剂,黄色的澄明液体,具有益气补心、扶正固本和活血化瘀的作用,目前广泛应用于临床。
1 参芪扶正注射液的药理学作用
1.1 正性肌力作用
黄芪中含有黄芪多糖(APS)和黄芪皂苷IV(XGA),具有显著的正性肌力作用,黄芪多糖可以使心肌细胞钠钾泵的活性被抑制,导致心肌细胞膜Na+-K+交换被抑制,从而使细胞内的Na+浓度升高,然后通过钠钙交换机制,升高细胞内的钙离子浓度,从而增强心肌收缩力。黄芪皂苷可以使心肌细胞PDEs及其激活调节蛋白的活性被抑制,减少环磷酸腺苷的分解,钙离子释放增加,加强心肌细胞兴奋-收缩耦联,使心肌收缩力增强[3]。
1.2 抑制心肌细胞凋亡
Bcl-2基因家族包含促进和抑制细胞凋亡的两种作用完全不同的蛋白质,在细胞凋亡过程中起着非常重要的作用,Bcl-2基因抑制细胞凋亡,而Bax基因则促进细胞凋亡。Bcl-2与Bax能够形成异源二聚体,当Bcl-2的表达占优势时,那么细胞能继续存活;但是当Bax占优势时,则细胞凋亡[4-5]。心肌缺血再灌注损伤后Bcl-2表达减少,Bax升高,而参芪扶正注射液则可以降低Bax、升高Bcl-2的表达,或者直接利用抗氧自由基损伤而抑制缺血再灌注后心肌细胞的凋亡[6]。钙超载是导致缺血再灌注心肌细胞损伤的重要因素[7]。当心肌缺血再灌注损伤后,参芪扶正注射液能够明显增强钠钾泵活性,恢复钙离子泵活性,起到减轻细胞内钙超载的作用,以达到保护心肌的作用[6]。
1.3 抑制心肌重构作用
AngⅠ经血管紧张素转化酶水解而产生的AngⅡ,具有收缩血管的活性功能,能够与血管平滑肌上的AngⅡ受体结合,促进全身微小动脉的收缩。AngⅡ在RAAS中具有非常重要的功能,它能够促进去甲肾上腺素和醛固酮的分泌、抑制肾素分泌,从而收缩血管,增大外周阻力,使心脏负荷增加,使心衰患者的病情恶化。在心衰的发展进程中,AngⅡ通过促进心肌细胞、成纤维细胞以及间质细胞的增殖,增大心肌细胞的体积,同时心肌间质中胶原沉积,导致心肌细胞重构[8]。ET-1是一种多肽分子,在血管内皮及各种细胞、组织中存在,在心血管的功能调节中起到重要作用。ET-1具有强烈的收缩血管的作用,能够加重心肌缺血、诱导炎症反应、引发心律失常等。有研究发现[9],心力衰竭患者血浆中ET-1浓度显著升高,而心衰患者血浆中ET-1浓度越高,则心衰越严重[10]。参芪扶正注射液能显著降低心衰患者血浆中AngⅡ浓度,同时患者血浆中ET-1水平明显降低,表明参芪扶正注射液可以明显抑制心衰患者的病情发展[11]。
1.4 扩张血管作用
参芪扶正注射液中的党参能起到活血化瘀、通经止痛的效果,能显著扩张冠脉,降低冠脉的血流阻力,增加冠脉血流量,降低心肌细胞的耗氧量[12]。党参配伍丹参能对抗因冠心病或者心绞痛导致的血小板聚集,并且能够抑制血浆中TXA2的合成,同时不会影响PGI2的生成,呈现出一定的量效关系[13]。因而,参芪扶正注射液具有扩张血管、疏通血管作用。
1.5 调节机体免疫力
黄芪能够调节机体免疫力,减少血浆中白细胞、补体C3、C4以及C反应蛋白数量,提升IgA、IgC、IgM水平[14]。黄芪多糖有着广泛的生物活性,不仅能增强机体免疫功能,还能够提高巨噬细胞的活性,并且能促进骨髓细胞的生成,在一定程度上使骨髓造血微环境得到改善,改善造血干细胞与骨髓基质细胞间的接触,使内源性细胞因子的分泌增加,加快骨髓造血干细胞的增生[15-16]。
1.6 对肾脏的保护作用
黄芪可以减少血管紧张素Ⅱ的生成[17],使肾小球的滤过率得到改善,可以抑制细胞外基质的生成,减少尿蛋白的排出,使肾功能得到改善,血浆肌酐、尿素氮浓度下降[18]。
2 参芪扶正注射液的临床应用
2.1 心力衰竭的治疗
慢性心衰时由于RAAS和交感神经系统的过度激活,尤其是儿茶酚胺和去甲肾上腺素的分泌,增加机体的后负荷,导致心脏和心血管重塑[19]。同时机体产生大量的儿茶酚胺增加心肌的代谢,使心率加快,形成恶性循环[20]。参芪扶正注射液能使心肌重构、心肌细胞的凋亡被抑制,能使血管扩张,并使心肌细胞耐缺氧、缺血能力提高,保护心肌细胞,同时具有正性肌力作用,延缓心力衰竭的进展[21]。在应用参芪扶正注射液后,心衰患者的左室射血分数、心排血量和心排血指数都有显著升高[22]。
张志文等[21]运用参芪扶正注射液诊疗慢性心力衰竭时发现,在慢性心力衰竭常规诊疗过程中,配合应用参芪扶正注射液,能够明显改善心衰患者的心室重塑,使患者各项心功能指标改善,并且可以提高疗效。肖冬等[22]在研究使用参芪扶正注射液治疗老年急性心梗后心衰患者的疗效时发现,使用参芪扶正治疗可以显著降低心肌梗死后心衰病人的NT-proBNP水平,改善病人的心脏功能,在患者的症状改善中起到了重要的作用,能使患者的生活质量得到改善。
2.2 冠心病的治疗
参芪扶正注射液治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病的有效率可以达到85.4%。使冠心病患者的临床症状明显好转,使心绞痛的发作次数显著减少,能提高患者的运动耐量并且使运动时间得到延长,同时能促进心电图上缺血ST段及T波改变的恢复。
3 不良反应
据文献报道,使用参芪扶正注射液过程中,其不良反应主要涉及呼吸、循环、消化系统等,常见的临床表现有呼吸困难、胸闷等,严重的不良反应有过敏性休克等。患者的不良反應经过对症治疗后均可恢复正常,并无致残、致死事件发生。在使用参芪扶正注射液时应当避免与其他药物同时使用,如果确实需要与其他药物一起运用时,应慎重考虑联合用药的时间间隔和药物间互相作用的问题。此外,更需要结合患者病情给予一定的药量,避免用量过多或过少。
4 讨 论
参芪扶正注射液是从黄芪和党参中提取出的,属于非洋地黄类正性肌力药,能够增强心肌舒缩能力,达到强心效果。参芪扶正注射液能在一定程度上抑制心肌重构和心肌细胞的凋亡,扩张血管,同时可以提高机体免疫功能,对肾脏具有保护作用,治疗充血性心衰疗效显著,应用于心力衰竭的治疗值得推广,希望能为心力衰竭提供多一种治疗方法,为患者带来福音。但在使用过程中应尽量避免与其他药物同时使用,注意预防不良事件的发生,当发生不良事件时应及时应对处理。
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本文编辑:刘欣悦