不同抗凝药物对血液透析患者凝血指标及出血发生状况的影响

周静文, 覃鸿发, 周红卫, 林艳荣

(1. 广西医科大学第一附属医院, 广西 南宁, 530021; 2. 广西壮族自治区南宁市第四人民医院ICU病房, 广西 南宁, 530023)



不同抗凝药物对血液透析患者凝血指标及出血发生状况的影响

周静文1, 覃鸿发2, 周红卫1, 林艳荣2

(1. 广西医科大学第一附属医院, 广西 南宁, 530021; 2. 广西壮族自治区南宁市第四人民医院ICU病房, 广西 南宁, 530023)

目的 探讨不同抗凝药物对血液透析患者凝血指标变化及出血发生状况的影响。方法 选择40例血液透析患者，按照随机数表法分为3组, 20例应用普通肝素的患者为A组, 10例应用达肝素钠的患者为B组, 10例应用阿加曲班为C组，同时选取10例体检的健康者作为对照组。观察所有患者玻璃珠激活的凝血时间、凝血速度、血小板功能、前凝血酶原片段1+2和血小板表面α颗粒膜蛋白。结果 与对照组相比，3组上机前CR、PF、PF1+2和GMF-140均显著增高，gbACT显著延长(P<0.05), 3组上、下机前相比, CR、PF、PF1+2和GMF-140有显著差异(P<0.05)。40例血液透析患者均顺利完成治疗。结论 使用普通肝素有较强的抗凝血作用，达肝素钠虽有较好的抗凝作用，但在血液透析过程中有较大的出血风险，使用阿加曲班有助于改善出血发生状况。

血液透析; 抗凝药物; 肝素; 达肝素钠; 阿加曲班

抗凝是血液透析(HD)的重要环节，是透析护理的重要部分。血液透析时体外循环过程容易触发、激活机体的凝血系统，当血液透析患者出现凝血机制异常时，常使用抗凝剂预防血栓形成[1]。随着血液透析技术的不断发展，透析患者的存活率得到较大的提高，其中肝素是一种抗凝效果较好的抗凝剂[2], 常用于透析治疗中，但是使用肝素容易发生过敏反应、血小板降低和出血等副作用。有研究[3-4]证明，在血液透析治疗时合理的选择抗凝药物，是提高血液透析治疗效果的关键。普通肝素(UFH)是血液透析患者常用的抗凝剂，但在抗凝时易加重出血，长期使用可能会导致脂质代谢紊乱。近年来临床上尝试了许多降低出血的透析方法，如低分子肝素(LMWH)透析、无肝素透析和体外肝素化透析等，其有较好的抗凝和抗血栓形成的优势，应用比例不断增加。本研究应用不同抗凝药物治疗血液透析患者，分析其治疗后凝血指标变化及出血发生状况，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择本院2015年3月—2016年3月的40例血液透析患者，按照随机数表法将所有患者分为3组, 20例应用普通肝素的患者为A组, 10例应用达肝素钠的患者为B组, 10例应用阿加曲班为C组，同时选取10例体检的健康者作为对照组。40例患者中原发病为多囊肾6例，慢性肾小球肾炎8例，慢性肾盂肾炎5例，马兜铃酸肾病7例，造影肾损害4例，咳血2例，消化道出血5例，皮下出血1例，术后切口出血1例，口腔黏膜出血1例。A组男12例，女8例，年龄25～75岁，平均年龄为(65.5±10.3)岁; B组男6例，女4例，年龄24～74岁，平均年龄为(54.7±10.1)岁; C组男5例，女5例，年龄在23～70岁，平均年龄为(48.6±10.2)岁; 对照组男4例，女6例，年龄在22～76岁，平均年龄为(47.8±10.5)岁。本研究的患者均符合疾病诊断标准，且研究过程取得本院伦理委员会的批准同意，所有参与研究的患者均知情并签署自愿同意书，患者在一般资料的比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 方法

A组在血液透析开始前进行静脉推注3 000 U的UFH, 以100 U/h的速度，持续在透析过程中泵入，直到透析结束前的1 h停止。B组在血液透析开始前30 min进行静脉推注5 000 U的达肝素钠注射液(河北常山生化药业股份有限公司，国药准字H20140058)。C组在血液透析开始后，随血液流入透析器，在管路的动脉端推注8 mg的阿加曲班注射液(三菱制药广州有限公司，国药准字J20110012, 规格2 mL: 10 mg), 在透析过程中用6 mg/h, 持续追加，直到透析结束前20 min停止。所有血液透析的患者进行血常规、血生化和凝血常规检查，上机前抽取肘静脉血，下机前从透析管路动脉端采血，在2 min内使用Sonoclot分析仪检测玻璃珠激活的凝血时间(gbACT)、凝血速度(CR)以及血小板功能(PF)。使用ELISA法检测前凝血酶原片段1+2(PF1+2)和血小板表面α颗粒膜蛋白(GMF-140), 检测的试剂盒分别来自德国Dade Behring Marburg GmhH和美国R&D Systems, 试剂盒的使用均按照说明书进行。对照组的健康者抽取早晨的空腹静脉血，检测方法同上，观察、记录透析患者使用不同的抗凝药物凝血指标和出血情况的变化。

1.3 观察指标

A组患者凝血指标变化情况比较; B组患者凝血指标变化情况比较; C组患者凝血指标变化情况比较; 患者出血状况发生情况。

1.4 统计学分析

采用SPSS 18.0统计软件进行分析，计量数据采用均数±标准差表示，组间比较采用t检验进行，计数资料采用[n(%)]表示，检验水准α=0.05,P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 A组患者凝血指标变化情况比较

与对照组相比，上机前CR、PF、PF1+2和GMF-140均显著增高, gbACT显著延长(P<0.05); 上、下机前相比，下机前CR、PF、PF1+2和GMF-140显著降低, gbACT显著延长(P<0.05); 下机前CR、PF1+2显著降低, gbACT显著延长(P<0.05), 见表1。

2.2 B组患者凝血指标变化情况比较

与对照组相比，上机前CR、PF、PF1+2和GMF-140均显著增高, gbACT显著延长 (P<0.05); 上、下机前相比，下机前CR、PF1+2显著降低, gbACT显著延长(P<0.05); 下机前与对照组相比, gbACT显著延长, CR、GMF-140无显著差异，见表2。

表1 A组患者凝血指标变化情况比较

与对照组比较, *P<0.05; 与下机前比较, #P<0.05。

表2 B组患者凝血指标变化情况比较

与对照组比较, *P<0.05; 与下机前比较, #P<0.05。

2.3 C组患者凝血指标变化情况比较

与对照组相比，上机前CR、PF、PF1+2和GMF-140均显著增高(P<0.05); 上、下机前相比, gbACT无明显变化，下机前CR显著大于对照组, PF1+2和GMF-140上升但无显著变化，见表3。

表3 C组患者凝血指标变化情况比较

与对照组比较, *P<0.05; 与下机前比较, #P<0.05。

2.4 患者出血状况发生情况

40例血液透析患者均顺利完成治疗，过程中无静脉压升高的情况发生，治疗后管路无或有轻微的血液残留，穿刺时间无明显延长。

3 讨 论

血液透析是临床上一种重要的治疗方式，主要用于治疗各种肾脏疾病，患者的凝血活性亢进，处于一种高凝血状态，容易形成血栓，同时血小板功能低下，因此临床上常在血液透析时进行抗凝治疗[4-5]。临床研究[6-7]证明，在血液透析进行抗凝治疗主要有以下几个目的: ① 使用抗凝剂能保持一个良好的体外循环状态，保证透析的实施; ② 减少透析时出现炎症反应，抗凝剂能提高生物相容性，确保透析的进行; ③ 预防因为透析引发凝血活化，从而导致血栓性疾病出现。有学者认为，合理的选择血液透析抗凝药物的使用，能提高血液透析的临床效果。目前临床上使用的抗凝剂有以下几种：普通肝素(钙或者钠)、低分子肝素(替地肝素或者依诺肝素)和类肝素(戊聚糖多硫酸酯)等，能增强凝血抑制因子的活性，有研究[8]证明，西欧血液透析抗凝剂主要使用低分子肝素，美国主要使用普通肝素。有研究[9]表明，肝素分子质量的大小，与其抗血栓、抗凝血活性相关，分子质量越大，抗血栓活性作用越小，而抗凝血活性的作用越大。有报道[10-11]称，普通的肝素主要与抗凝血酶Ⅲ结合，增强其凝血因子作用的发挥，低分子肝素是由普通肝素经化学方法解聚而成，分子质量比普通肝素等低，其抗血栓的作用更强，降低了凝血的发生风险。PF1+2能直接反映凝血活化, GMF-140是反映血小板活化的特异性分子标志物, gbACT、CR和PF 能准确地反映凝血功能情况，检测抗凝剂的有效性、安全性[12-14]。有研究[15-17]报道，血液透析患者，在透析时存在血液高凝状态和血小板活化，大肝素钠主要是抑制FXa, 对FXa、凝血酶的抑制比为3∶1, 普通肝素为1∶1, 阿加曲班是合成的小分子凝血酶抑制剂，能直接与凝血酶活性位点结合，抑制酶和底物发生反应。

本研究结果显示，应用普通肝素、达肝素钠和阿加曲班的血液透析患者，在上机前的CR、PF、PF1+2和GMF-140均高于健康者，表示血液透析患者机体是处于高凝状态，存在凝血亢进和血小板活化。应用普通肝素的患者gbACT在透析过程中显著延长, CR显著低于上机前和正常水平, PF1+2减少，这表明患者在过程中和下机前都有较高的出血风险，虽然普通肝素的抗凝作用明显，但是可能诱发出血。应用达肝素钠的患者，gbACT也显著延长，并且CR和PF1+2减少，表明患者在血液透析的过程中凝血功能有所抑制，但也有出血的倾向，下机前的CR仍然减小，但与健康者无较大的差异, gbACT、PF1+2也与透析前水平无较大差异，表示其下机前的凝血功能接近上机前的水平，治疗后的出血风险较低。应用阿加曲班, CR比上机前显著减少，下机前恢复了上机前的水平, gbACT、PF、PF1+2和GMF-140无显著差异，表明其凝血状态和血小板功能受透析的影响较小，出血风险低, PF1+2有较小的上升趋势，但无显著差异，说明阿加曲班能使血液透析患者预防出血。无论是普通肝素、达肝素钠，还是阿加曲班透析过程中的PF1+2、GMF-140均高于健康者，这3种药物都能维持体外循环，但并不能很好的阻断凝血和血小板活化，以上的结果与以往的报道相符[18-20]。

综上所述，使用普通肝素有较强的抗凝血作用，血液透析时和结束后，均有较大的出血风险，达肝素钠虽有较好的抗凝作用，但在血液透析过程中有较大的出血风险，使用阿加曲班有助于改善出血发生状况。

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Influence of different anticoagulant drugs on coagulation indexes and bleeding condition in treatment of patients with hemodialysis

ZHOU Jingwen1, QIN Hongfa2, ZHOU Hongwei1, LIN Yanrong2

(1.TheFirstAffiliatedHospitalofGuangxiMedicalUniversity,Nanning,Guangxi, 530021;2.ICUWard,NanningFourthPeople′sHospital,Nanning,Guangxi, 530023)

Objective To explore the influence of different anticoagulant drugs on coagulation indexes and bleeding condition in treatment of patients with hemodialysis. Methods A total of 40 hemodialysis patients were selected and randomly into threegroups, 20 patents treated with unfractionated heparin were designed as group A, 10 patents treated with dalteparin were designed as groupB, and 10 patents treated with argatroban were designed as group C. At the same time, 10 healthy people were selected as control group. Activated glass beads coagulation time, coagulation rate, platelet function, prothrombin fragment 1+2 and platelet alpha granule membrane protein were observed. Results Compared with the control group, the CR, PF, PF1+2 and GMF-140 of the three groups significantly increased, while gbACT significantly prolonged (P<0.05), and there were significant differences in CR, PF, PF1+2 and GMF-140 before and after machine in three groups (P<0.05). Forty hemodialysis patients successfully completed treatment. Conclusion Normal heparin has a strong anticoagulant function. Although dalteparin sodium has a good anticoagulant effect, there is a greater risk of bleeding during hemodialysis, and application of argatroban is helpful for improving the bleeding condition.

hemodialysis; anticoagulant drugs; heparin; dalteparin sodium; argatroban

2016-12-05

广西医科大学青年科学基金资助项目(GXMUYSF05)

R 459.5

A

1672-2353(2017)09-045-04

10.7619/jcmp.201709012