右美托咪定和乌司他丁对术后认知功能障碍的影响

吴 丹,陈 智,杨晓明,刘 君,纪 筠(中国人民解放军空军总医院麻醉科,北京 004;中国人民解放军空军总医院肝胆外科;中国人民解放军空军总医院信息科;通讯作者,E-mail:yangxiaom@hotmail.com)

右美托咪定和乌司他丁对术后认知功能障碍的影响

吴 丹1,陈 智2,杨晓明1*,刘 君3,纪 筠1
(1中国人民解放军空军总医院麻醉科,北京 100142;2中国人民解放军空军总医院肝胆外科;3中国人民解放军空军总医院信息科;*通讯作者,E-mail:yangxiaom2@hotmail.com)

目的 观察预防性使用右美托咪定和乌司他丁对老年患者术后认知功能障碍(postoperative cognitive dysfunction,POCD)发生率及围术期炎症因子的影响。 方法 选择全麻老年患者200例,将其随机分为对照组(n=50)、右美托咪定组(n=50)、乌司他丁组(n=50)和联合组(n=50)。对照组为生理盐水静脉输注;右美托咪定组采用术中右美托咪定静脉泵注;乌司他丁组采用乌司他丁静脉滴注;联合组采用右美托咪定联合乌司他丁。四组患者均采用快诱导和全凭静脉麻醉。检测麻醉诱导前、拔管后、术后第1天、术后第3天和术后第7天时血清炎症因子(IL-1β、IL-6、HMGB1、S100P和TNF-α)浓度。于术前1 d、术后第3天、术后第7天进行神经心理学测试,观察四组POCD发生率、炎症因子及相关指标的变化。 结果 右美托咪定组苏醒时间较对照组和乌司他丁组延长(P<0.05)。联合组较对照组苏醒时间延长(P<0.05)，联合组在各时间点脑氧饱和度均较对照组高(P<0.05)。右美托咪定组术后IL-6和HMGB1低于对照组、乌司他丁组和联合组(P<0.05);乌司他丁组术后HMGB1和S100P低于对照组,TNF-α高于对照组(P<0.05)。术后第3天,右美托咪定组和乌司他丁组POCD发生率较对照组低(4%,6%vs20%,P<0.05);联合组(14%)相比于对照组,差异无统计学意义。术后第7天右美托咪定组和乌司他丁组POCD发生率较对照组低(2%,2%vs16%,P<0.05);联合组(6%)相比于对照组,差异无统计学意义。 结论 单独使用右美托咪定或乌司他丁可降低老年患者围术期POCD的发生率,但联合使用两种药物不能降低POCD的发生率。

术后认知功能障碍; 麻醉; 老年人; 右美托咪定; 乌司他丁

术后认知功能障碍(postoperative cognitive dysfunction,POCD)是手术和麻醉后常见的并发症之一,主要表现为记忆力减退、反应速度下降等等。随着对其研究的深入,众多药物被发现对POCD具有一定的防治作用。右美托咪定是一种α2肾上腺素受体激动剂,它具有镇静、镇痛、抑制交感神经系统活性等作用。近几年,右美托咪定在手术麻醉中的使用逐渐普及。乌司他丁是一种糖蛋白水解酶抑制剂,具有抑制蛋白酶、稳定溶酶体膜、抗炎、清除自由基等作用。常应用于心脏外科和胰腺炎的手术。越来越多的研究支持右美托咪定和乌司他丁单独使用均可抑制炎症反应,减少POCD的发生[1，2]。但二者联合使用是否作用加强尚不清楚。本研究通过预防性使用右美托咪定、乌司他丁以及联合使用两种药物,观察它们对POCD发生率和炎症因子的影响,来探讨POCD的防治策略,为保护围术期老年患者脑认知功能提供临床参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象

1.2 实验方法

1.2.1 麻醉准备 常规心电监护:监测ECG、脉搏、无创血压、脉搏氧饱和度(SpO2)及体温。监测中心静脉压(CVP)、有创动脉血压(ABP)、脑氧饱和度(SctO2)和脑电双频指数(BIS)。呼吸参数设置为:氧气流量为1-2 L/min,吸入氧浓度为80%-100%,潮气量8-10 ml/kg,呼吸频率10-14 次/min,呼吸比为1 ∶2。

1.2.2 麻醉诱导及维持 四组患者麻醉方式相同,均采用快诱导麻醉方法和全凭静脉麻醉维持方法。对照组:麻醉前静脉滴注0.9%氯化钠盐水100 ml,术中以2 ml/h的速度静脉泵注生理盐水直至手术结束前20 min;右美托咪定组:麻醉前静脉滴注0.9%氯化钠盐水100 ml,术中以0.60 μg/(kg·h)的速度静脉泵注右美托咪定直至手术结束前20 min;乌司他丁组:麻醉前静脉滴注0.9%氯化钠盐水100 ml+20万U乌司他丁,术中以2 ml/h的速度静脉泵注生理盐水直至手术结束前20 min,并在手术结束时再次静脉滴注0.9%氯化钠盐水100 ml+20万U乌司他丁;联合组:麻醉前静脉滴注0.9%氯化钠盐水100 ml+20万U乌司他丁,术中以0.60 μg/(kg·h)的速度静脉泵注右美托咪定直至手术结束前20 min,并在手术结束时再次静脉滴注0.9%氯化钠盐水100 ml+20万U乌司他丁。四组均根据BIS值上下调整丙泊酚和瑞芬太尼的静脉泵注速度,将BIS值控制在40-50。间断追加顺式阿曲库铵和舒芬太尼。

1.2.3 术中处理 根据呼末二氧化碳分压(PETCO2)及血气结果调节呼吸参数,维持PETCO2在30-35 mmHg,气道压<18 cmH2O。术中若出现低体温(T<35 ℃),采取加温措施。术中若出现高血压(平均动脉压>90 mmHg或收缩压高于基础值20%),静脉注射乌拉地尔1 mg或硝酸甘油0.2 mg。术中若出现低血压(平均动脉压<60 mmHg或收缩压低于基础值20%),静脉注射多巴胺2mg或去氧肾上腺素0.5 mg处理。若HR<45 次/min持续2 min,静脉推注阿托品0.3-0.5 mg。若HR>120次/min持续2 min,排除容量不足后,静脉注射美托洛尔1.0-2.0 mg。

1.2.4 术后镇痛 所有患者术后均使用一次性静脉输注泵(病人自控静脉镇痛泵),使用药物为:舒芬太尼和格拉司琼。设定参数:总量为100 ml,背景速度为2 ml/h,一次按压剂量为0.5 ml,锁定时间为15 min。若视觉模拟评分(VAS)>5分,肌注杜冷丁25-50 mg镇痛。

1.2.5 记录指标 记录术中一般情况,包括手术及麻醉时间、各种麻醉药物的用量、输液量、尿量、出血量及输血量。记录患者于入室后5 min(T1)、麻醉诱导后(T2)、插管后(T3)、手术开始时(T4)、手术结束时(T5)以及拔管后即刻(T6)的生命体征,包括血压(SBP/DBP)、心率(HR)和脑氧饱和度(SctO2)。记录四组患者苏醒时间。

1.2.6 炎性细胞因子的测定 于麻醉诱导前(X1)、拔管后(X2)、术后第1天(X3)、术后第3天(X4)、术后第7天(X5)5个时间点采集两组患者静脉血,收集于分离胶-促凝管中,室温下垂直静放20 min后,用低速自动离心机离心20 min(2 000-3 000 r/min),取上清液保存于-80 ℃冰箱中,统一由实验技术人员采用酶联免疫吸附法测定血浆中炎症因子白介素-1β(IL-1β)、白介素6(IL-6)、S100蛋白(S100P)、高迁移率族蛋白-1(HMGB1)和肿瘤坏死因子(TNF-α)的浓度。

1.2.7 神经心理学测试 由经过培训的试验人员分别于术前1天、术后第3天及术后第7天对所有患者进行认知功能测试。测试采用的是国际POCD研究小组(ISPOCD)所推荐的神经心理学量表及测试方法[3]。测试项目包括四个部分:视觉语言学习测验(visual verbal learning,VVL)、概念转移测试(concept shifting task,CST)、色码干扰测试(stroop colour word test,SCWT)和符号数字编码测试(Symbol digit substitution coding,SDSC)。共记录7个指标:VVL前3次回忆累计的词语个数、延迟回忆词语个数、CST第三部分的时间和错误个数、SCWT的时间和错误个数、SDSC正确数字的个数。

1.2.8 POCD的评估 POCD的评估采用Z计分法[3]。为排除重复测试所带来的学习效应,选取50例非住院的健康老年人(年龄≥60岁)作为对照,对他们在相同的时间间隔里进行相同的神经心理学测试,将其测试得分的平均差值定义为学习效应。计算实验对象每项神经心理学测试手术前后的得分的差值,并减去学习效应,再除以对照组的标准差,即为每项神经心理学测试的单个Z值。对于视觉语言学习测验和符号数字编码测试,当Z≤-2.0,判断此项功能异常;而对于概念转移测试和色码干扰测试,当Z≥2.0,判断此项功能异常。将每项神经心理学测试的单个Z值相加,并除以对照组Z值的标准差,得到复合Z。POCD全球性研究(international study of postoperative cognitive dysfunction,ISPOCD)定义如果复合Z或至少两个单项测试的Z值≥2.0,则发生了术后认知功能障碍。

1.3 统计学处理

2 结果

2.1 术前一般资料比较

200例纳入研究对象中,对照组男19例,女 31例,平均(67.82±5.16)岁;右美托咪定组男28例,女22例,平均(69.50±6.58)岁,乌司他丁组男18例,女32例,平均(65.56±6.63)岁,联合组男20例,女30例,平均(65.05±5.21)岁。四组患者在年龄、性别、体质量、ASA分级等方面差异无统计学意义(见表1)。

表1 各组患者术前一般资料比较 (n=50)

组别年龄(岁)性别(男/女，例)体质量(kg)ASA分级(Ⅱ/Ⅲ级，例)文化程度(1/2，例) 对照组67 82±5 1619/3172 32±11 5441/941/9 右美托咪定组69 50±6 5828/2266 06±8 3733/1744/6 乌司他丁组65 56±6 6318/3271 34±9 9241/940/10 联合组65 05±5 2120/3071 60±7 6742/845/5 F/χ22 2265 1361 6796 2512 667 P0 0930 1730 1800 1050 521

组别手术史(有/无)高血压(有/无)糖尿病(有/无)冠心病(有/无)心律失常(有/无) 对照组24/2626/249/413/4715/35 右美托咪定组14/3628/226/446/4414/36 乌司他丁组18/3220/306/445/4510/40 联合组16/3423/278/421/4913/37 χ24 8612 9431 0894 3301 455 P0 1820 4110 8280 2170 746

文化程度:1.初中及以下;2.高中及以上

2.2 术中一般资料比较

四组患者在苏醒时间方面存在显著性差异,右美托咪定组苏醒时间[(36.00±22.95)min]较对照组对照组[(9.35±6.00)min]和乌司他丁组[(17.38±15.87)min]延长,差异有统计学意义(P<0.05);联合组苏醒时间[(26.50±16.73)min]较对照组延长,差异有统计学意义(P<0.05)。四组患者在手术时间、麻醉时间、失血量、输液量和尿量等方面差异无统计学意义(P>0.05,见表2)。

2.3 各时间点生命体征比较

联合组在T1-T5各时间点的SctO2均较对照组SctO2高(P<0.05);其余组间患者生命体征比较差异无统计学意义(见表3)。

2.4 组间各炎症因子比较

右美托咪定组与对照组各炎症因子重复测量方差分析结果提示,差异有统计学意义。其中,右美托咪定组IL-1β较对照组降低(F=7.278,P=0.010<0.05);右美托咪定组HMGB1较对照组降低(F=10.063,P=0.003<0.01)。进一步进行多变量检验,右美托咪定组在X2-X5时IL-1β较对照组降低(P<0.05);右美托咪定组在X2、X4和X5时HMGB1均较对照组降低(P<0.05);右美托咪定组在X4时S100P较对照组降低(P<0.05)。

乌司他丁组与对照组各炎症因子重复测量方差分析结果提示,差异有统计学意义。其中,乌司他丁组HMGB1较对照组降低(F=4.644,P=0.038<0.05);乌司他丁组TNF-α较对照组降低(F=4.516,P=0.040<0.05)。进一步进行多变量检验,乌司他丁组在X1-X4时HMGB1较对照组降低(P<0.05);乌司他丁组在X4时S100P较对照组降低(P<0.05);乌司他丁组在X1和X5时TNF-α较对照组升高(P<0.05)。

表2 各组患者术中一般情况比较 (n=50)

组别手术时间(min)麻醉时间(min)出血量(ml)输血量(ml)输液量(ml)对照组195 71±11 54250 65±65 85441 18±283 52273 53±285 662432 35±717 62右美托咪定组225 78±96 45278 11±97 18452 78±394 63205 56±251 992550 00±835 08乌司他丁组210 62±85 68264 13±89 95411 25±356 12175 00±199 162915 63±845 92联合组231 25±87 76277 70±82 14425 00±397 53329 00±584 253090 00±842 24 t0 6540 4230 0430 6132 613 P0 5830 7370 9880 6090 609

组别尿量(ml)顺阿(mg/kg)舒芬(μg/kg)瑞芬(μg/kg)丙泊酚(mg/kg)苏醒时间(min)对照组955 88±534 990 36±0 190 90±0 2052 84±14 3817 63±8 989 35±6 00右美托咪定组1311 11±904 820 34±0 840 85±0 1663 56±28 5516 09±6 4936 00±22 95a乌司他丁组1237 50±454 060 33±0 570 79±0 1365 15±27 0318 59±6 9317 38±15 87联合组1417 50±757 640 32±0 740 81±0 1766 49±21 9216 56±6 2726 50±16 73ab t1 4390 4771 4931 2180 4158 341 P0 2390 6990 2240 3100 7430 000

与对照组比较,aP<0.05;与乌司他丁组比较,bP<0.05

表3 各组患者术中各时间点生命体征比较

指标组别 T1T2T3T4T5T6SBP(mmHg)对照组145 35±13 04125 65±20 56133 29±29 58113 76±17 43124 47±15 12136 94±16 96右美托咪定组147 24±19 45118 24±21 94150 12±29 70123 53±14 58120 71±17 13139 12±26 69乌司他丁组147 06±22 29130 25±18 30163 00±32 18120 71±17 93119 82±15 23144 88±20 02联合组143 35±13 28119 35±13 38146 82±25 13120 65±16 46119 41±16 46134 00±19 35DBP(mmHg)对照组77 59±9 7068 71±11 1277 71±11 8358 47±9 1065 59±14 6375 47±15 20右美托咪定组79 71±8 1667 29±11 7283 47±14 1360 41±9 3659 76±10 1172 00±11 68乌司他丁组82 53±10 7977 00±15 0082 94±11 7066 29±17 6063 18±16 6985 18±18 01联合组77 12±8 3169 18±8 0186 24±15 3062 59±8 4359 53±9 9374 18±14 13HR(次/min)对照组71 41±10 7868 41±13 6172 35±17 7056 94±10 3755 76±10 2477 29±13 12右美托咪定组77 47±14 4770 82±8 1686 35±17 4663 41±14 0858 59±11 0376 18±15 07乌司他丁组70 59±9 6567 41±12 0384 24±18 4859 18±8 5556 00±8 3676 12±11 04联合组73 76±8 8767 06±10 0581 88±14 9359 06±7 0059 41±11 4075 71±12 68SctO2(%)对照组75 06±4 6577 56±5 0680 24±5 7673 88±5 8774 71±5 1874 82±5 37右美托咪定组78 31±10 0479 28±8 8283 56±8 8675 31±7 4975 81±7 6477 00±9 21乌司他丁组76 78±4 1479 19±4 3282 56±5 2075 78±7 0376 72±7 3378 59±6 65联合组79 13±4 45a80 94±5 12a83 66±4 70a78 63±5 42a80 63±5 66a79 25±5 96a

与对照组比较,aP<0.05

右美托咪定组与乌司他丁组各炎症因子重复测量方差分析提示,差异有统计学意义。其中,右美托咪定组IL-6较乌司他丁组降低(F=4.650,P=0.037<0.05);右美托咪定组HMGB1较乌司他丁组降低(F=4.145,P=0.049<0.05);右美托咪定组S100P较乌司他丁组降低(F=4.805,P=0.035<0.05)。进一步进行多变量检验,右美托咪定组在X3-X5时IL-6较乌司他丁组降低(P<0.05);右美托咪定组在X1、X4和X5时HMGB1较乌司他丁组降低(P<0.05);右美托咪定组在X2时S100P较乌司他丁组降低(P<0.05)。

右美托咪定组与联合组各炎症因子重复测量方差分析提示,差异有统计学意义。右美托咪定组IL-6较联合组降低(F=9.979,P=0.003<0.01);右美托咪定组HMGB1较联合组降低(F=4.135,P=0.049<0.05)。进一步进行多变量检验,右美托咪定组在X2-X5时IL-6较乌司他丁组降低(P<0.05);右美托咪定组在X1、X4和X5时HMGB1较乌司他丁组降低(P<0.05);右美托咪定组在X2时S100P较乌司他丁组降低(P<0.05)。

联合组与对照组以及联合组与乌司他丁组之间各炎症因子重复测量方差分析结果,差异无统计学意义(见表4)。

表4 各组患者炎症因子比较 (pg/ml)

与对照组比较,aP<0.05;与右美托咪定组比较,bP<0.05；与X1比较,cP<0.05

2.5 组内炎症因子比较

对照组术后IL-6、HMGB1和S100P较术前升高,余三组术后炎症因子或升高或降低。

四组术后IL-6均较术前升高。其中,对照组在X2、X3和X5时较X1时均升高(P<0.05);右美托咪定组在X3时较X1时升高(P<0.05);乌司他丁组和联合组在X3-X5时较X1时升高(P<0.05)。

对于HMGB1,对照组术后较术前升高,右美托咪定组、乌司他丁组和联合组术后较术前下降。其中,对照组在X2-X5时较X1时均升高(P<0.05);右美托咪定组在X2和X4时较X1时降低(P<0.05);乌司他丁组和联合组在X2，X3时较X1时降低(P<0.05)。

对于S100P,右美托咪定组、乌司他丁组和联合组术后较前升高。其中,右美托咪定组在X2时较X1时升高(P<0.05);乌司他丁组和联合组在X2，X3时较X1时升高(P<0.05)。

而对于IL-1β和TNF-α,各组组内不同时间点间比较差异无统计学意义(见表4)。

2.6 POCD发生率比较

术后第3天,右美托咪定组与对照组比较(χ2=6.061,P=0.014<0.05);乌司他丁组与对照组比较(χ2=4.332,P=0.037<0.05);联合组与对照组比较,差异无统计学意义。

术后第7天,右美托咪定组与对照组比较(χ2=4.396,P=0.036<0.05);乌司他丁组与对照组比较(χ2=4.396,P=0.036<0.05);联合组与对照组比较,差异无统计学意义(见表5)。

表5 各组患者术后认知功能测试结果比较 例(%)

组别n术后第3天POCD无POCD术后第7天POCD无POCD对照组5010(25)408(16)42右美托咪定组502(4)a481(2)a49乌司他丁组503(6)a471(2)a49联合组507(14)433(6)47

与对照组比较,aP<0.05.

3 讨论

炎症反应是POCD发生重要发病机制之一[4]。手术和麻醉应激会导致体内产生大量炎症因子,如TNF-α、IL-1β和IL-6等等,这些炎症炎症因子可在手术创伤的作用下透过血脑屏障进入大脑,导致中枢神经系统炎症,损伤神经元,导致认知功能损害。TNF-α最早由吞噬细胞释放,启动机体的炎症反应,能进一步促进HMGBl、IL-6等炎症因子的释放,导致炎症反应的扩大。有研究表示IL-6水平的高低能反映组织的损伤程度[5]。HMGB1是一种核蛋白,是导致记忆损伤、慢性神经退行性改变和神经系统炎症的一种危险因子[6]。S100P正常状态下不存在于外周血液,但在神经系统损伤时,可释放到外周,因此S100P可作为神经系统损伤的特异性检测指标[7]。

右美托咪定能通过抑制炎症反应减少POCD的发生,并且对认知功能的保护作用具有剂量依耐性。张伟[8]等发现,采用负荷量1 μg/kg右美托咪定静脉滴注10 min后以0.5 μg/(kg·h)的速度持续输注右美托咪定相比于负荷量0.5 μg/kg静脉滴注10 min之后以0.3 μg/(kg·h)的速度持续输注更能减轻术后POCD的发生率。作者分析机制与大剂量右美托咪定抗炎作用更显著有关。吴凡等[9]发现,在使用负荷量右美托咪定后以0.6 μg/(kg·h)的速度持续静脉泵注右美托咪定安全有效。因此在本实验中我们采用以0.6 μg/(kg·h)的速度静脉泵注右美托咪定。剂量过大副作用增加,超过1 μg/(kg·h)会导致低血压、心动过缓等一系列不良反应,不利于老年患者的器官保护。

乌司他丁可以通过抑制炎症发育、减轻氧化应激、清除自由基等机制从而降低POCD的发生[10]。一般在心脏手术中乌司他丁被大剂量使用,而在常规手术中,使用中小剂量。有研究表明术中20万U加入100 ml生理盐水静脉滴注能改善食管癌根治术后老年患者认知功能[11]。另有研究表明对于直肠癌根治术,术前给予乌司他丁10万U/kg静脉输注+术后3 d内0.5万U/d静脉输注组术后POCD的发生率低于生理盐水组[12]。本实验采取的是中等剂量乌司他丁静脉滴注,术前20万U静脉输注+手术结束时20万U静脉输注,观察到同样具有减轻炎症反应,降低POCD发生率的效果。

一般两种作用相同的药物联合使用往往具有协同作用。但关于右美托咪定和乌司他丁联合使用的效果,文献报道不一。有研究表明二者具有协同作用,能进一步减轻体内的炎症因子水平。也有研究表明与单独使用乌司他丁或者右美托咪定相比,联合使用两种药物不能进一步减少老年人早期术后认知功能障碍的发生[13]。本研究观察到,右美托咪定和乌司他丁单独使用能降低早期POCD的发生率,而右美托咪定联合乌司他丁不能降低早期POCD的发生率,且从血清炎症因子水平比较,联合使用两种药物也不能较对照组减少炎症因子的释放,推测POCD的发生可能存在别的机制,其具体原因有待更深入研究。

本试验证实了右美托咪定和乌司他丁各自的抗炎作用。其中,右美托咪定通过减少炎症因子IL-6、HMGB1和S100P产生,减轻机体的炎症反应。乌司他丁通过减少炎症因子HMGB1和S100P的产生,发挥抗炎作用。

右美托咪定和乌司他丁相比较发现,两组术后体内的炎症因子IL-6和S100P均升高,但右美托咪定组IL-6和S100P炎症因子水平升高不如乌司他丁组明显,且右美托咪定组术后HMGB1炎症因子水平较乌司他丁组更低,提示在本实验条件下,右美托咪定减少炎症因子释放的作用可能较乌司他丁更为显著。但二者对于早期POCD发生率,差异无统计学意义。因此,乌司他丁和右美托咪定均适合用于老年患者的腰椎手术的麻醉。另外,四组术中一般资料比较发现,右美托咪定组以及联合组苏醒时间较对照组组延长,推测与右美托咪定半衰期较长,镇静作用较强有关。

本实验也存在不足之处,仅观察了术后一周之内的POCD发生情况,术后更长时间内四组之间POCD发生率是否存在差异尚不清楚。本研究右美托咪定组未采取负荷量静脉输注,若增加负荷量,右美托咪定的抗炎效果是否更加明显,值得进一步探讨。由于时间和资源的限制,本实验未能在让病人手术完毕返回病房后继续输注乌司他丁和右美托咪定,导致药物未能体现最大的效果。

综上所述,单独使用右美托咪定和乌司他丁均能减少POCD的发生,但联合使用两种药物不能减少POCD的发生。对于老年患者腰椎手术的麻醉,我们推荐预防性使用右美托咪定或者乌司他丁来降低POCD的发生率。

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北京市科技计划课题资助项目(Z151100003915157)

吴丹,女,1992-05生,硕士,住院医师,E-mail:1837343584@qq.com

2017-02-17

R614

A

1007-6611(2017)05-0499-07

10.13753/j.issn.1007-6611.2017.05.021