多西紫杉醇聚合物胶束的应用研究进展

辛景

摘要： 多西紫杉醇对多种癌症具有较好临床疗效，但市售制剂溶剂引发的不良反应使其临床应用受到一定的限制。为改善这一现状，用聚合物胶束传递多西紫杉醇的研究得到广泛关注。本文综述了近年来多西紫杉醇聚合物胶束的研究进展，以期为新型多西紫杉醇纳米制剂的开发提供参考。

Abstract： Docetaxel has good clinical effect on many kinds of cancer. However， the adverse reaction caused by docetaxel and its solvent have overshadowed its clinical application. To solve this problem， this article studies on application of polymeric micelles for docetaxel delivery have been widely concerned. This article reviewed the research progress of polymeric micelles for docetaxel， providing reference for the development of novel nanoformulations for docetaxel.

關键词： 多西紫杉醇；聚合物胶束；药物传递系统

Key words： docetaxel；polymeric micelles；drug delivery systems

中图分类号：R914 文献标识码：A 文章编号：1006-4311（2017）16-0206-02

0 引言

多西紫杉醇是紫杉醇结构改造过程中合成出来的衍生物，能够扰乱微管的解聚组装，使细胞分裂停止于有丝分裂期而抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡，具有广谱抗癌活性，已经广泛用于乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌等实体癌的治疗[1]。然而，多西紫杉醇在水中溶解性极低。市售制剂采用的吐温80增溶剂具有溶血性，容易让患者出现严重过敏反应，其临床应用受到了极大影响。近年来，为了降低毒副反应，增强抗癌活性，纳米载体的多西紫杉醇传递系统研究取得了较大进展。常见的纳米药物载体包括脂质体、聚合物纳米粒、脂质纳米粒、聚合物胶束、纳米乳、纳米囊等。

聚合物胶束属于纳米药物载体中的一类。达到临界胶束浓度后，同时具有亲水和憎水基团的两亲性聚合物会在水中自组装形成胶束，具有疏水性的内核和亲水性的外壳。与其它类型的纳米载体相比较，胶束的疏水内核可增溶难溶性药物，具有良好载药性能及药物控释能力；亲水外壳则发挥提高载药系统稳定性的作用，改善所负载药物的体内药动学行为。此外，胶束的纳米级粒径能实现对肿瘤组织的被动靶向作用。随着高分子材料化学的逐步发展，聚合物胶束被越来越多地应用于抗癌药物传递系统。本文综述了多西紫杉醇聚合物胶束的研究进展，以期为新型纳米制剂的开发应用提供参考。

1 聚合物胶束制备方法

聚合物和药物之间通过共价键、非共价键（包括静电作用、氢键、疏水作用等）形成载药胶束。根据两者各自的理化性质，可以采用物理包埋、化学结合及静电作用等方法制备载药聚合物胶束[2]。

物理包埋法的原理是利用聚合物疏水嵌段的结构调整，以分子间作用力将药物分子包封于胶束的疏水内核。载药胶束的制备常用透析法、直接溶解法、O/W乳化法、冷冻干燥法和溶剂蒸发法。化学结合法则是利用药物分子和聚合物之间共价键结合形成载药胶束系统。此类载药胶束中的药物分子有两种释放途径：聚合物胶束解体后，药物和聚合物之间共价键断裂，药物随即释放；聚合物胶束结构完整，内部的药物与聚合物间共价键断裂，药物从聚合物胶束里扩散而出。静电作用法是聚合物疏水区和药物通过静电作用紧密结合。例如，可以通过核酸类、肽类或者蛋白质类药物与带相反电荷聚合物之间的静电相互作用制备载药聚合物胶束。

2 载药聚合物胶束体系

许多聚合物胶束已用于负载多西紫杉醇，如维生素E聚乙二醇琥珀酸酯胶束、Pluronic胶束、聚乙二醇单甲醚-聚乳酸/Pluronic混合胶束、聚氧乙烯-聚己内酯胶束、聚乙二醇-b-聚己内酯胶束和聚乙二醇单甲醚-b-聚（L-乳酸）胶束[1]。这些报道的聚合物胶束能够增溶多西紫杉醇，防止其过快降解，并有效提高其生物利用度和肿瘤治疗效果。

2.1 聚乳酸胶束

聚乳酸在体内的最终代谢产物仅仅是水和二氧化碳，中间的代谢产物（乳酸）也属于体内正常代谢产物且不会在体内累积。聚乳酸的生物相容性很好，是一种可生物降解的高分子材料，目前已经被广泛应用于生物医药领域。季冬英等[3]用开环反应合成的聚乳酸-聚乙二醇单甲醚共聚物，采用溶剂蒸发-固体熔融分散法制得的胶束载体显示出对多西紫杉醇优秀的载药性能。有一些聚乳酸胶束，在日本、欧洲、美国等地区已经处于临床评估或临床使用阶段。BIND-014就是基于聚乙二醇-聚乳酸或聚乙二醇-羟基乙酸-聚乳酸的多西紫杉醇胶束制剂，用于临床治疗转移癌和晚期实体瘤。

2.2 聚己内酯胶束

聚己内酯属于人工合成的聚酯类生物高分子材料，热稳定性好，降解后的产物为二氧化碳和水，生物相容性很好，对人体无毒，作为肿瘤治疗药物的载体材料表现出良好的透过性和相容性，并可获得满意的药物释放行为。聚己内酯是美国食品与药品监督管理局批准应用于人体的高分子材料，与其他高分子的相容性较好，可以制备性能优良的多种共聚物胶束。朴圣君等[4]探讨多西紫杉醇-聚乙二醇-聚己内酯嵌段共聚物胶束治疗裸鼠前列腺癌的作用，研究表明该胶束与单纯多西紫杉醇相比，具有更好的体内长循环靶向作用，能更有效地抑制裸鼠前列腺癌肿瘤的增长，为治疗前列腺癌的有效新型制剂。张文君等[5]采用丙酮-纳米沉淀法制备聚乙二醇单甲醚-聚己内酯胶束，考察该载药纳米粒子的靶向抗肿瘤作用。体内实验结果显示多西紫杉醇纳米粒子的抗肿瘤效果明显优于临床上常用的泰素帝。

2.3 混合胶束

混合胶束指的是由两种或两种以上两亲性聚合物按一定比例混合得到的胶束体系，其稳定性高于单组分胶束。选用天然的、低毒的聚合物制备成载药混合胶束，可提高难溶性药物的溶解度和稳定性，并降低毒副作用。张伟等[6]实验制备了由Pluronic F127和Pluronic P123組成的混合胶束，并将其用作紫杉醇的纳米载体，制剂的抗肿瘤活性比单一使用PluronicP123胶束系统更强。Pluronic F127是基于聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯的三嵌段共聚物，其安全性高、生物相容性好，被广泛用作纳米载体材料。吴文婷[7]等选用Pluronic F127和毒性低、增溶效果好的聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯15为载体材料，多西紫杉醇为模型药物，获得新型载多西紫杉醇混合胶束系统，以期达到增溶、增效、降低毒副作用，便于临床应用的目的。

2.4 脂质核胶束

脂质核胶束是由脂质嵌段作为胶束内核的一种新型胶束，内核的稳定性好、疏水效果强，对亲脂憎水性药物的载药量高，适用于静脉给药；临界胶束浓度低，给药后的体内稀释稳定性好；制备材料简单，易于大规模的商业性生产。胡凯莉等[8]通过薄膜水化法成功制备了二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000（PEG-2000DSPE）的载多西紫杉醇脂质核胶束，PEG链可以保护胶束系统和其中的药物被机体免疫系统识别，起到长循环的作用，而成核的DSPE，可以被哺乳动物分泌的磷脂酶A2降解，具有较好的生物可降解性。

2.5 复方制剂胶束

含两种或两种以上药物成分的制剂，称为复方制剂。郭雄等[9]将多西紫杉醇和白藜芦醇组成复方制剂，降低多西紫杉醇的用量和毒性，同时借助于白藜芦醇的抗肿瘤干细胞作用获得更好的治疗效果。采用薄膜分散法制备了同时包载白藜芦醇和多西紫杉醇的单甲氧基聚乙二醇-聚丙交酯共聚物胶束，提高了两种药物溶解度，采用Box-Behnken效应面法优化了载药胶束的处方。邵铖祎等[10]用聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物同时增溶紫杉醇和多西紫杉醇，得到的双药胶束稳定性增强，并且对两种药物的载药量都可以达到25%。双药胶束作为一种高载药率和高稳定性的载药形式，是胶束设计的一个新的选择。

3 结论和展望

大量研究证明，作为一种非常有应用前景的药物传递系统，聚合物胶束能够实现药物增溶、减毒增效、肿瘤靶向等要求。随着分子生物学、肿瘤学、药剂学的融合快速发展，多西紫杉醇聚合物胶束在肿瘤诊治上的研究也将不断拓展。然而，多西紫杉醇聚合物胶束的物理化学稳定性、制备质量控制、贮存条件、体内代谢和大规模生产技术等仍然有待深入研究。我们相信，随着国内外学者的不断努力，多西紫杉醇聚合物胶束制剂会越来越多地服务于临床治疗。

参考文献：

[1]程树仓，庞鑫，翟光喜.多烯紫杉醇纳米制剂的研究进展[J].药学研究，2013（01）：45-48，54.

[2]Badaoui Fatima Zohra，张灿.载药聚合物胶束的制备和肿瘤靶向性研究进展[J].北方药学，2013（06）：61-63.

[3]季冬英，吴琼珠，平其能.PLA-mPEG的合成和多西紫杉醇聚合物胶束的制备[J].中国药科大学学报，2008（03）：223-227.

[4]朴圣君，李晓刚，吴文元，等.多西紫杉醇-聚乙二醇-聚己内酯嵌段共聚物胶束治疗裸鼠前列腺癌的研究[J].临床泌尿外科杂志，2014（08）：721-725.

[5]张文君，刘芹.多西紫杉醇载药纳米粒子对小鼠肝癌移植瘤的靶向治疗作用[J].实用临床医药杂志，2012（05）：1-3，6.

[6]张伟.功能性Pluronic P123/F127混合胶束用于治疗多药耐药肿瘤的研究[D].复旦大学，2010.

[7]吴文婷，石文晶，吴琼珠，等.载多烯紫杉醇Solutol HS15/Pluronic F127混合胶束的制备及体外评价[J].药学进展，2013，（05）：222-229.

[8]胡凯莉，贾娜，刘梅，等.多烯紫杉醇脂质核胶束的制备及性质考察[J].中成药，2014（06）：1181-1186.

[9]郭雄，周礼宏，乔明曦，等.Box-Behnken效应面法优化mPEG-PDLLA多烯紫杉醇/白藜芦醇载药胶束处方[J].沈阳药科大学学报，2016（03）：186-193.

[10]邵铖祎，郦江平，涂家生，等.紫杉醇和多西紫杉醇双药胶束体外稳定性考察[J].中国药科大学学报，2010（05）：428-434.