多奈哌齐对一氧化碳中毒后迟发性脑病患者认知障碍的疗效及安全性观察

李 锐

河南鹿邑县人民医院神经内科 鹿邑 477200

·用药与体验·

多奈哌齐对一氧化碳中毒后迟发性脑病患者认知障碍的疗效及安全性观察

李 锐

河南鹿邑县人民医院神经内科 鹿邑 477200

目的 观察多奈哌齐治疗一氧化碳中毒后迟发性脑病(DEACMP)认知障碍的临床疗效及其安全性。方法 选取我院2010-10—2016-03 DEACMP认知障碍患者40例，将其随机分成观察组和对照组各20例。对照组予高压氧、激素、预防脑水肿、清除自由基、改善脑循环、营养神经、康复训练等治疗，疗程6周；观察组在对照组基础上，予口服多奈哌齐5 mg，1次/d，疗程6周。2组患者治疗前，治疗后2、4、6周进行蒙特利尔认知评估量表(MoCA)、简明智能精神状态检查量表(MMSE)评分对比，2组治疗后90 d进行安全性评定比较。结果 2组治疗前后MoCA、MMS评分比较差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后2、4、6周，观察组的MoCA、MMSE平均值较对照组均有不同程度提高，且随治疗时间延长，评分同步提高，但2组差异无统计学意义(P>0.05)。2组治疗后90 d不良反应比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论 综合治疗能显著改善DEACMP的认知障碍，联用多奈哌齐治疗DEACMP认知障碍，能够获得临床疗效且安全可靠，其治疗作用需加大样本量、多中心及扩大多奈哌齐治疗时问进一步研究探讨。

多奈哌齐；一氧化碳中毒；迟发性脑病；认知障碍

一氧化碳中毒后迟发性脑病(DEACMP)指经急救治疗，急性一氧化碳中毒患者症状完全消失，大多经2～60 d的假愈期，个别长达29 a[1]，再次出现异常神经精神症状，其临床症状表现为大脑皮质局部、锥体及锥体外系功能障碍及精神意识障碍，其中以急性痴呆为主[2]，如生活无法自理，不认识熟人，重者有严重神经功能障碍[3]。在高压氧等治疗的基础上，联用多奈哌齐能够明显改善DEACMP认知障碍，目前国内研究报道尚少见[4-5]。本文旨在探讨多奈哌齐治疗DEACMP认知障碍的有效性及其安全性，现介绍如下。

1 资料与方法

1．1 一般资料 选取我院2010-10—2016-03收治的DEACMP认知障碍患者40例，随机分成观察组和对照组各20例。观察组20例，男11例，女9例，年龄(47.23±8.23)岁，昏迷时间3～39 h，假愈期4～26 d，受教育年限(9.16±3.16)a，MoCA值(16.6±2.6)分，MMSE值(15.6±2.6)分。对照组20例，男9例，女11例，年龄(46.31±7.21)岁，昏迷时间4～40 h，假愈期3～25 d，受教育年限(8.84±3.785)a，MoCA值(16.6±3.5)分，MMSE值(15.5±2.5)分。2组患者昏迷时间、假愈期时间及年龄、性别、受教育年限、病情程度比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1．2 治疗方法 对照组予高压氧、激素、预防脑水肿、改善脑循环、清除自由基、营养神经、康复训练等治疗，疗程6周；观察组在对照组基础上予多奈哌齐(规格5 mg，卫材药业，国药准字J2004002)口服5 mg，1次/d，疗程6周。

1．3 影像学检查 40例均行头颅MRI和脑电图检查，头颅MRI均可见双侧大脑白质、苍白球或基底节均呈不同程度的密度改变；脑电图α波减慢或消失，弥散性θ波及δ波活动占优势，可有尖波-棘-慢综合波，高波幅棘波。

1．4 纳入标准 (1)明确的一氧化碳中毒史；(2)急性一氧化碳中毒意识恢复后有2～60 d的假愈期；(3)以痴呆症状为其主要表现或有记忆力减退或其他认知功能损害主诉；(4)头颅磁共振成像(MRI)广泛的脑白质病变，脑电图异常；(5)均取得患者或家属知情同意[6-7]。

1．5 排除标准 (1)阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)、血管性痴呆(vascular dementia，VaD)、混合型痴呆和帕金森、路易小体痴呆；(2)由脑炎、肿瘤、精神病、癫痫、甲状腺功能低下等原因引起的认知障碍；(3)存在意识障碍、失明、聋哑等影响认知功能评价情况；(4)并发严重心、肺、肾等疾病；(5)对多奈哌齐过敏[8]。

1．6 评分标准 在2组患者治疗前，治疗后2、4、6周进行MoCA、MMSE评分。MoCA：评分标准：满分36分，>126分为正常，对于受教育年限≤12 a者加1分；MMSE评分标准：满分30分，每项正确得1分。正常值文盲≥17分；小学≥20分；初中及以上≥24分[9]。量表检测均由经过培训的同一位神经内科主治医师完成。

1．7 记录指标 记录2组90 d病死率及不良反应(住院期间观察及出院后通过门诊随访、电话随访)。

2 结果

2．1 疗效评定 2组治疗后认知障碍均有不同程度的改善，治疗后2、4、6周的MoCA、MMSE平均值均较治疗前有显著提高，2组治疗前后比较差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后2、4、6周观察组的MoCA、MMSE平均值较对照组均有不同程度提高，随着治疗时间延长，评分也呈同步提高，但2组间比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表l。

表1 治疗前后2组患者MoCA、MMSE评分比较 (±s，分)

注：与同组治疗前比较，aP<0.05

2．2 不良反应 观察组1例腹泻，1例皮疹，坚持口服多奈哌齐2～3 d后，上述症状自动消失；对照组l例乏力。治疗组死亡1例(肺部感染)，对照组死亡1例(急性心肌梗死)，2组不良反应比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

DEACMP的主要病理损伤为弥漫性大脑白质脱髓鞘，但髓鞘脱失的机制目前仍不清楚。海马区与大脑学习记忆功能密切相关，其损伤会对这一功能产生严重影响。而DEACMP患者临床表现正是以痴呆、记忆力受损等症状为主，提示海马区神经元的坏死可能是DEACMP发病的病理基础[10-11]。DEACMP病灶多累及血供氧供相对较差及有髓鞘的部位，如大脑白质病变、基底节区部位，脑白质病变则表现为智能障碍、精神异常、反应迟钝、大小便失禁，脑白质病合并基底节区病变，临床上则同时表现出智能障碍及锥体外系功能障碍症状。本研究中头颅MRI显示，病灶在双侧大脑白质、苍白球或基底节，与相关研究一致[12-13]。DEACMP临床最常见的是以痴呆为特征的迟发性脑病，如不认识家人，不会穿衣洗脸，生活不能自理，记忆力及计算力丧失或出现大、小便失禁，严重者可丧失劳动能力，甚至造成植物人状态。存在明显的认知障碍DEACMP患者，一方面可加重DEACMP的病情，不利于临床疗效[14]；另一方面，认知障碍严重影响了DEACMP患者的生活质量和预后。DEACMP的确切机制尚不清楚，目前有以下几种学说：(1)缺血缺氧机制。CO易与血红素铁基团结合的特性是其毒性作用的基础，从而出现缺氧损害，导致中枢神经系统病损。(2)细胞毒性机制。CO与细胞色素氧化酶结合，使氧利用受到抑制，导致细胞内线粒体呼吸功能和代谢过程受阻。(3)再灌注损伤和自由基学说。再灌注过程中会产生大量的自由基，并使细胞内钙离子浓度显著增加，这种变化参与DEACMP时神经髓鞘的损害。(4)兴奋性氨基酸学说。急性CO中毒后脑组织中谷氨酸的释放量显著增加，通过细胞内钙超载介导细胞毒性作用。虽然DEACMP发病机制尚未完全清楚，但大多数学者公认DEACMP与缺血缺氧有关。

多奈哌齐为胆碱酯酶抑制剂，通过抑制胆碱酯酶降解并提高活性，改善神经递质的传递功能。多奈哌齐上世纪被批准用于轻中度的AD治疗，随着研究进展，目前广泛用于VaD、混合型痴呆和帕金森、路易小体痴呆及其他原因导致的痴呆，还有轻度认知障碍(MCI)。同时使用多奈哌齐不良反应少且轻，不良反应可自行消退。本实验结果也证实，口服多奈哌齐是安全可靠。DEACMP患者大部分临床症状具有可逆性，如不存在较为严重的致死因素或并发症，多数患者可通过早期、规范的合理综合治疗，实现完全治愈，从而恢复其正常水平。多奈哌齐治疗DEACMP认知功能障的可能作用机制：(1)多奈哌齐对大脑内乙酰胆碱酯酶的抑制作用，强于其在血浆中对乙酰胆碱酯酶的抑制作用，多奈哌齐在脑内的浓度比血浆内的浓度高6～8倍。研究发现大脑皮质和海马回是多奈哌齐在颅内作用最敏感的结构。(2)多奈哌齐可使全脑血流量全面增加，额叶是脑血流增加最为明显的区域。(3)多奈哌齐也可以降低大鼠海马神经N-甲基-D-天冬氨酸受体1(N-methyl-D-asparfate receptor 1，NMDARl)的表达，提高抗氧自由基，如过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶的活力，从而对大鼠海马神经元有保护作用[15]。该实验检测评定标准采用MoCA和MMSE相结合，在检测、评定DEACMlP认知障碍时，可起到很好的互补作用，能够避免漏诊部分DEACMP认知障碍患者，从而早期治疗。同时MoCA和MMSE得分具有较好的相关性。因MMSE只能检出较严重的认知障碍患者，敏感性相对MoCA量表较低；MoCA可检出MMSE所遗漏的认知功能轻度减退的患者。与MMSE相比，MocA敏感度和准确性高，评估的认知领域更全面，重测信度较好[16]。

总之，综合治疗DEACMP，能够有效改善DEACMP患者的认知障碍，提高患者智能水平，同时联合使用多奈哌齐治疗，能够进一步改善患者认知障碍，且安全可靠，具有较高的临床推广和使用价值，由于本实验的样本量较小和未进行中心研究，结果需要扩大样本量和多中心复测后进一步证实。

[1] 王哲，谢羽佳，王俊梅．多奈呱齐治疗急性一氧化碳中毒后迟发性脑病所致认知损害[J]．中国现代神经疾病杂志，2011，11(4)：467-468．

[2] 徐海波，赵琦．多奈哌齐对急性一氧化碳中毒迟发性脑病患者认知功能的影响[J]．临床神经病学杂志，2015，28(2)：134-135．

[3] 武红斌，许海宁，张春生，等．丁苯酞软胶囊治疗急性一氧化碳中毒迟发脑病认智功能障碍的临床观察[J]．中西医结合心脑血管病杂志，2011，9(12)：1 462-1 463．

[4] 李兰兰，于献勇，冯存民，等．丁苯酞及针刺联合高压氧治疗急性一氧化碳中毒后迟发性脑病的疗效观察[J]．热带医学，2013，13(11)：1 344-1 346．

[5] 葛建新．丁苯酞注射液治疗一氧化碳中毒迟发性脑病疗效观察[J]．临床医药实践，2013， 22(12)：897-898．

[6] 齐智慧，李东晓，陶建华．地塞米松的不同用药方式对治疗一氧化碳中毒迟发性脑病临床疗效体会[J]．中国医学工程，2013，2l(11)：98-99．

[7] 石富铭．糖皮质激素预防成人急性一氧化碳中毒后迟发性脑病的临床观察[J]．中国临床医生，2013，41(11)：43-44．

[8] 王宝军，刘国荣，李月春．早期激素干预对急性一氧化碳中毒大鼠迟发性脑病的预防作用[J]．国际神经病学神经外科学杂志，2013，40(4)：308-312．

[9] 周永林，冀亚兵．高压氧联合依达拉奉治疗一氧化碳中毒迟发性脑病临床研究[J]．基层医学论坛，2012， 16(31)：4 101-4 102．

[10] 李杭娟，刘诗翔，卜宪聪．依达拉奉联合高压氧治疗DEACMP的疗效分析[J]．西南国防医药，2013， 23(12)：1 335-1 337．

[11] 侯丽萍，娄满，英俊岐．鼠神经生长因子联合高压氧治疗急性一氧化碳中毒疗效观察[J]．人民军医，2012， 55(6)：519-521．

[12] 李庆华，刘硝，王雪梅．神经节苷脂联合高压氧治疗一氧化碳中毒迟发性脑病疗效分析[J]．中国医药科学，2012，2(11)：186-187．

[13] 骆继业，谢永鹏，王少坤．依达拉奉联合神经节苷脂治疗老年中重度一氧化碳中毒的疗效[J]．中国老年学杂志，2013，33(15)：3 801-3 802．

[14] 王志钢，林柳，李志刚．联合醒脑静治疗一氧化碳中毒迟发性脑病疗效观察[J]．中国实用医药，2013，8(3)：18-19．

[15] 周志天．一氧化碳中毒后迟发性脑病患者血清中白细胞介素4、白细胞介素10、干扰素γ、转换生长因子β1的水平变化及意义[J]．中国基层医药，2015，22(13)： 2 028-2 030．

[16] 袁淑华，王宝军，武日庆．急性一氧化碳中毒迟发性脑病发病机制的研究[J]．医学信息，2014，27(3)：508．

(收稿2017-01-11)

R595.1

B

1673-5110(2017)09-0101-03