2型糖尿病患者血清胆红素水平与踝肱指数的相关性分析

余芳　田繁荣

[摘要] 目的 探讨2型糖尿病患者血清胆红素水平与踝肱指数（ankle-brachial index，ABI）的相关性。 方法 152例2型糖尿病患者根据ABI值分为外周动脉疾病（peripheral arterial disease，PAD，ABI≤0.9）组74例和非PAD组（0.90.05）。相关分析显示，ABI与TBIL呈正相关（P<0.001）；ABI与年龄、病程、SBP、DBP、HbA1c、LDL-C呈负相关（P<0.05）；ABI与BMI、TC、TG、HDL-C、FINS、2 hINS、FC-P，2 hC-P无相关性（P>0.05）。二元Logistic回归分析显示年龄、病程、HbA1c、TBIL是PAD发生的独立危险因素（P<0.05）。 结论血清胆红素水平与PAD的发生发展有关。

[关键词] 胆红素；踝肱指数；外周动脉疾病；2型糖尿病

[中图分类号] R587.1 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2017）12-0035-03

[Abstract] Objective To investigate the correlation between serum bilirubin level and ankle-brachial index（ABI） in patients with type 2 diabetes mellitus. Methods 152 patients with type 2 diabetes mellitus were divided into peripheral arterial disease （PAD， ABI≤0.9） group（n=74） and non-PAD group （0.90.05）. Correlation analysis showed that ABI was positively correlated with TBIL（P<0.001） and was negatively correlated with age， course of disease， SBP， DBP， HbA1c and LDL-C（P<0.05）. And there was no correlation between ABI and BMI， TC， TG， HDL-C， FINS， 2 hINS， FC-P， 2 hC-P（P>0.05）. Binary logistic regression analysis showed that age， course of disease， HbA1c， TBIL were independent risk factors for PAD（P<0.05）. Conclusion Serum bilirubin level is associated with the development of PAD.

[Key words] Bilirubin； Ankle brachial index； Peripheral arterial disease； Type 2 diabetes mellitus

外周動脉疾病（PAD）是2型糖尿病常见血管并发症，其主要病理特征是动脉粥样硬化。PAD发病隐匿，病变进展严重时可导致下肢坏疽，甚至截肢，严重影响患者生活质量[1]。踝肱指数（ABI）是目前临床公认的外周动脉疾病评估指标，有助于早期诊断糖尿病外周动脉疾病并提示心血管发病风险[2]。胆红素是血红素的代谢产物，具有抗氧化特性。近来的研究显示血清胆红素水平与动脉粥样硬化病变可能存在相关性[3]。本研究通过测量2型糖尿病患者ABI值，并在相关因素分析中引入血清胆红素水平等相关指标，探讨2型糖尿病患者ABI的相关危险因素及其与血清胆红素水平的关系，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2013年1月～2017年1月住院的2型糖尿病患者，均符合我国2型糖尿病指南（2013年版）诊断标准[4]。排除严重肝肾功能损害、感染性疾病、急性脏器功能衰竭、糖尿病酮症、高渗性昏迷等疾病，近期未使用激素等影响血糖的药物（不包括降糖药）及影响血脂和胆红素代谢药物。

1.2 研究方法

1.2.1 临床数据收集 所有患者均详细记录年龄、性别、病程、测量血压（收缩压SBP，舒张压DBP）、身高、体重、计算体重指数（BMI）。

1.2.2 生化指标测定 受试者分别于空腹10 h及进餐后2 h采集静脉血，用离子交换液相层析法测量糖化血红蛋白（HbA1c，东芝G7糖化血红蛋白分析仪，日本）；免疫发光法测定空腹胰岛素（FINS）及餐后2h胰岛素（2 hINS，雅培AXSYM免疫化学发光仪，美国）、空腹及餐后2 hC肽（FC-P，2 hC-P，罗氏Cobas E601电化学发光仪，瑞士）；酶比色法测量总胆红素（TBIL）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C，日立7600生化分析仪，日本）。

1.2.3 ABI检测 采用英国亨特莱DR2血管检测仪，由同一名操作者完成。患者取仰卧位，超声探头测量双侧上臂收缩压，取高值为肱动脉收缩压；踝动脉压取双侧胫后动脉和足背动脉的收缩压高值。分别计算两侧ABI（踝/肱动脉收缩压比值），取两侧ABI低值为该患者的ABI。按照ABI值将患者分为非PAD组（0.91.3，说明动脉存在明显钙化，与本研究目的不符）患者6例，最终152例（PAD组74例，非PAD组78例）患者纳入观察。

1.3 统计学方法

使用SPSS22.0软件进行统计学处理。正态分布的计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验；非正态分布的计量资料以中位数加四分位间距表示，组间比较采用非参数检验；计数资料采用χ2检验，ABI与其他因素的关系采用Pearson相关分析（数据正态分布）或Spearman秩相关（数据非正态分布），多因素分析采用Logistic回归分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 結果

2.1 两组间临床及生化指标比较

两组间年龄、病程、SBP、DBP、HbA1c、ABI、TBIL、TC、LDL-C差异有统计学意义（均P<0.05），两组间性别、BMI、FINS、2 hINS、FC-P，2 hC-P、TG、HDL-C差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2.2 ABI与各指标的相关性分析

相关分析显示，ABI与TBIL呈正相关（相关系数0.508，P<0.001）；ABI与年龄、病程、SBP、DBP、HbA1c、LDL-C呈负相关（相关系数分别为-0.294、-0.231、-0.248、-0.194、-0.246、-0.281，P<0.05）；ABI与BMI、TC、TG、HDL-C、FINS、2hINS、FC-P，2hC-P无相关性（P>0.05）。

校正年龄、病程、BMI、SBP、DBP、HbA1c、TC、TG、HDL-C、LDL-C、FINS、2 hINS、FC-P，2 hC-P后，偏相关分析显示ABI与TBIL呈正相关（偏相关系数0.386，P<0.001）。

2.3 多因素回归分析

以是否发生PAD为因变量，其他指标为自变量，二元Logistic回归分析显示年龄、病程、HbA1c、TBIL是PAD发生的独立危险因素（P<0.05）。见表2。

3 讨论

据统计我国50岁以上的2型糖尿病患者中，下肢动脉病变患病率达19.47%～23.80%[4]。ABI是一种简单有效的非侵入性检查，通过测量下肢血管的血液动力学筛选早期动脉粥样硬化[5]。通常以ABI值≤0.9作为阈值定义PAD和高心血管疾病风险。美国糖尿病协会推荐所有50岁以上糖尿病患者均应常规测量ABI，以早期发现PAD[6]。本研究对152例住院2型糖尿病患者进行分组研究，发现PAD组与非PAD组间年龄、病程、SBP、DBP、HbA1c、ABI、TC、TBIL、LDL-C均差异有统计学意义，Pearson相关分析显示ABI与TBIL呈正相关，与年龄、病程、SBP、DBP、HbA1c、LDL-C呈负相关，提示糖尿病合并PAD为多因素作用，积极控制各种危险因素对于预防PAD，改善预后有积极意义。

胆红素是血红蛋白等含血红素蛋白在体内的代谢产物，曾被认为是肝功能受损的一种标志物[7]。近年来研究发现胆红素是重要的内源性抗氧化剂和抗炎因子，生理浓度下胆红素可清除2倍当量的过氧化自由基，估计胆红素可提供体内10%的抗氧化能力[8]。且胆红素具有抗脂质过氧化、清除自由基、降低补体活性、抑制细胞内蛋白激酶C活化等多重作用，与冠心病、糖尿病、脑梗死等动脉粥样硬化疾病密切相关[9-10]。由于PAD的病理基础是动脉粥样硬化，故推测胆红素可能与PAD发生发展有关。本研究结果显示PAD组患者血清TBIL水平低于非PAD组，Pearson相关分析显示ABI与TBIL呈正相关，且校正年龄等其他因素后，偏相关分析显示ABI与TBIL仍呈正相关，二元Logistic回归分析显示TBIL是PAD发生的独立危险因素，提示胆红素在PAD发生发展过程中可能发挥重要作用，与国内相关研究结论一致[11]。目前研究显示胆红素可能通过以下机制发挥抗动脉粥样硬化作用：（1）高血糖环境可诱导胆红素生成的关键酶—血红素氧化酶（HO）表达，HO本身具有较强的抗氧化性，并能通过促进胆红素合成发挥抗炎、保护内皮细胞及抑制内皮细胞凋亡的作用[12]。在糖尿病患者HO可促进胰岛素合成、增加胰岛素敏感性，改善血糖调节，从而降低冠心病发病风险[13]；（2）胆红素可消除高血糖诱导的细胞内氧自由基（ROS），保护细胞免受脂质过氧化物酶造成的损伤[14]；（3）胆红素通过中断LDL脂质过氧化物增殖的链式反应，抑制LDL氧化修饰及单核细胞趋化性，延缓脂蛋白在血管沉积及斑块形成[15]；（4）胆红素可抑制体内补体激活与级联反应，减少补体活化介导的炎性反应对血管内皮细胞的损伤[16]。

本研究結果显示血清胆红素水平与2型糖尿病患者PAD的发生发展有相关性，生理范围内胆红素水平与PAD的发生呈负相关。在糖尿病病程中采取适当办法（如增强HO活性）维持胆红素处于生理范围内相对较高水平，这或许可以为延缓PAD等糖尿病血管并发症提供新的思路。

[参考文献]

[1] Rhee SY，Kim YS.Peripheral arterial disease in patients with type 2 diabetes mellitus[J]. Diabetes Metab J，2015， 39（4）：283-290.

[2] Kim ES，Wattanakit K，Gornik HL.Using the ankle-brachial index to diagnose peripheral artery disease and assess cardiovascular risk[J].Cleve Clin J Med，2012，79（9）：651-661.

[3] Sahin O，Akpek M，Elcik D，et al.Bilirubin levels and the burden of coronary atherosclerosis in patients with STEMI[J]. Angiology，2013，64（3）：200-204.

[4] 中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南（2013年版） [J].中华糖尿病杂志，2014，6（7）：447-498.

[5] Aboyans V，Criqui MH，Abraham P，et al.Measurement and interpretation of the ankle-brachial index：A scientific statement from the American Heart Association[J].Circulation，2012，126（24）：2890-2909.

[6] American Diabetes Association.Standards of medical care in diabetes-2013[J].Diabetes Care，2013，36：S11S66.

[7] Sticova E，Jirsa M.New insights in bilirubin metabolism and their clinical implications[J].World J Gastroenterol，2013，19（38）：6398-6407.

[8] Vítek L.Bilirubin and atherosclerotic diseases[J].Physiol Res，2017，66（Supplementum 1）：S11-S20.

[9] Vítek L.The role of bilirubin in diabetes，metabolic syndrome，and cardiovascular diseases[J]. Front Pharmacol，2012，3：55.

[10] Gazzin S，Vitek L，Watchko J.A novel perspective on the biology of bilirubin in health and disease[J].Trends Mol Med，2016，22（9）：758-768.

[11] Wang HY，Han P，Zhang WH，et al.Serum bilirubin level is negatively correlated with disease progression of peripheral arterial disease：An observational cohort study[J].Angiology，2012，63（4）：248-253.

[12] Mishra M，Ndisang JF.A critical and comprehensive insight on heme oxygenase and related products including carbon monoxide，bilirubin， biliverdin and ferritin in type-1 and type-2 diabetes[J].Curr Pharm Des，2014，20（9）：1370-1391.

[13] Ndisang JF，Lane N，Jadhav A，et al.Upregulation of the heme oxygenase system ameliorates postprandial and fasting hyperglycemia in type 2 diabetes[J]. Am J Physiol Endocrinol Metab，2009，296（5）：E1029-1041.

[14] He M，Nitti M，Piras S，et al.Heme oxygenase-1-derived bilirubin protects endothelial cells against high glucose-induced damage[J]. Free Radic Biol Med，2015，89：91-98.

[15] Dullaart RP，de Vries R，Lefrandt JD.Increased large VLDL and small LDL particles are related to lower bilirubin in Type 2 diabetes mellitus[J]. Clin Biochem，2014，47：（16-17）：170-175.

[16] Kang SJ，Lee C，Kruzliak P.Effects of serum bilirubin on atherosclerotic processes[J].Ann Med，2014，46（3）：138-147.

（收稿日期：2017-02-17）