HE4与CA125辅助诊断卵巢癌的价值

刘芳，张琳

(武汉科技大学附属天佑医院妇产科，湖北武汉430060)

HE4与CA125辅助诊断卵巢癌的价值

刘芳，张琳

(武汉科技大学附属天佑医院妇产科，湖北武汉430060)

目的比较人类附睾蛋白4(HE4)与糖链抗原125(CA125)在鉴别诊断卵巢上皮癌(EOC)和良性妇科疾病中的价值。方法选取2013年1月至2016年6月在武汉天佑医院妇科就诊的70例女性为研究对象，其中40例为卵巢上皮癌患者(卵巢癌组)，30例为卵巢良性妇科疾病患者(良性疾病组)，选取同期来我院体检的20例女性健康体检者为健康对照组，分别测定选取对象的血清HE4和CA125水平，对检测结果进行统计学分析。结果卵巢癌组血清HE4[(577.5±800.97)pmol/L]和CA125[(217.5±349.84)U/mL]水平明显高于良性疾病组[HE4(75.4± 89.87)pmol/L，CA125[(50.97±69.51)U/mL]和健康对照组[HE4(39.95±18.55)pmol/L，CA125(18.35±13.28)U/mL]，差异均有统计学意义(P<0.05)。HE4的受试者工作曲线(ROC曲线)下面积为0.96(95%CI 0.99～1.00)，而CA125的ROC曲线下面积为0.858(95%CI 0.778～0.938)。与CA125比较，HE4具有更高的灵敏度(90.0%vs 82.5%)、特异性(96.0%vs 84.0%)，阳性预测值(94.7%vs 80.5%)和阴性预测值(92.3%vs 85.7%)。联合测定HE4和CA125的灵敏度可达到95.0%。结论联合检测血清HE4浓度与CA125浓度可为诊断卵巢上皮癌提供更高的精确度。

人类附睾蛋白4；糖链抗原125；卵巢上皮癌；良性

全球每年罹患卵巢癌的患者约为20.4万人，其中约61%的患者会死亡。在发达国家，卵巢癌仍然是最致命的妇科恶性肿瘤，其高死亡率的原因之一是70%以上的患者诊断为卵巢癌时已是晚期[1]。由于疾病的诊断时机与生存期之间存在密切的相关性，因此卵巢癌的早期检测意味着可以极大地降低死亡率和远期的疾病控制。有初步证据表明，对疾病进行早期筛查可改善生存率。卵巢上皮癌的临床症状往往是非特异性的，尤其在癌症发生的早期阶段。超声检查常用于评估卵巢癌患者，但其特异性低，无法确定肿块是良性还是恶性。尽管近来多普勒超声和形态学检查的应用提高了检查的特异性，但这两项检查的结果受操作者主观影响较大。

肿瘤标志物用于描述肿瘤的特性已广泛用于临床，糖链抗原125(CA125)是早期应用最多的卵巢癌标志物，然而其预测能力并不理想，它可以检测出约80%患卵巢上皮癌(EOC)的女性，但这其中只有50%处于早期阶段。CA125的特异性有限，因为它在许多良性妇科疾病中也有升高。此外，CA125的敏感性和特异性不足以用于检出早期阶段的卵巢癌。因此，临床上迫切的需要新的肿瘤标志物来取代或者补充CA125的检测。此前有研究发现间皮素、CA72-4、抑制素、激肽释放酶、骨桥蛋白等已用于补充CA125和提高其敏感度的早期检测。在这其中，人类附睾蛋白(HE4)是为检测提高敏感性和特异性最理想的标志物之一[1-2]。HE4主要表达在生殖和呼吸道，而且在卵巢癌细胞中过量表达，尤其在浆液性或上皮细胞癌中，它被推荐作为卵巢癌的血清学标志物[3-4]。在这个研究中，我们旨在比较HE4和CA125在卵巢上皮癌和良性妇科疾病中的特征，并评估CA125和HE4在鉴别诊断卵巢癌症与其他良性妇科疾病中的诊断性能。

1 资料与方法

1.1 一般资料

1.1.1 标本来源选取2013年1月至2016年6月在我院妇科就诊的女性患者70例，其中40例为恶性卵巢上皮癌患者(卵巢癌)，30例为良性妇科疾病患者(良性妇科病组，包括10例卵巢囊肿、8例子宫内膜异位、6例子宫肌瘤和6例盆腔炎)；另选取同期来我院体检的20例女性健康体检者作为健康对照组。卵巢癌的确诊以手术后病理切片检查结果为准。

1.1.2 纳入与排除标准患者的临床记录完整，所有入选者均具有女性肿瘤标志物全套的检测结果。孕妇或有重要并发疾病如心力衰竭、严重肝肾疾病及其他部位肿瘤的患者不纳入本研究。入选患者均知情同意。

1.2 仪器和试剂HE4检测采用酶联免疫吸附试剂盒，CA125及其他肿瘤标志物检测采用电化学发光免疫试剂盒。Roche电化学发光免疫分析仪，Thermo Labsystems全自动酶标仪。

1.3 研究方法采集入选者的清晨空腹静脉血样，室温静置30 min后离心，留取血清，分别测定HE4和CA125水平，检测步骤严格按照试剂盒说明书操作，判定标准：HE4单独检测时，以HE4≥150 pmol/L为阳性标准；CA125单独检测时，以CA125≥35 U/L为阳性标准。比较各组血清HE4和CA125水平及阳性率及两者联合检测时在各组的阳性率。

1.4 统计学方法采用SPSS17.0统计学软件进行数据分析，HE4与CA125之间的相关分析采用Spearman's rank检验，HE4和CA125对卵巢癌诊断价值的评价采用ROC曲线及曲线下面积(AUC)进行分析，分组定量资料之间均数的比较采用F检验，组间率的比较采用χ2检验。均以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组受检者的基础资料比较90例入选者的基础临床资料如表1所示。卵巢癌组、良性妇科病组和健康对照组的基本情况比较差异均无统计学意义(P>0.05)，但卵巢癌组的HE4水平和CA125水平明显高于良性妇科病组和健康对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。

表1 三组受检者基础资料比较

表1 三组受检者基础资料比较

指标年龄(岁)绝经人数RBC(×1012/L) Hb(g/dL) WBC(×109/L) GLU(mg/dL) UA(mg/dL) Cr(mg/dL) ALT(U/L)总蛋白(g/dL)总胆红素(g/dL) HE4(pmol/L) CA125(U/mL)卵巢癌(n=40) 24～73 12 4.5±0.41 12.2±1.3 8.2±2.7 92±15.5 31.2±9.8 0.7±0.15 17.4±12.6 7.6±0.6 0.49±0.3 577.5±800.97 217.5±349.84良性妇科病组(n=30) 38～67 6 4.5±0.47 12.5±1.5 6.8±2.2 90±7.4 29.8±6.2 0.7±0.13 21.1±10.4 7.4±0.5 0.5±0.26 75.4±89.87 59.97±69.51健康对照组(n=20) 22～65 4 4.8±0.52 12±1.3 7.5±2.1 91±9.2 29.9±7.7 0.73±0.12 21.1±6.1 7.7±0.53 0.5±0.24 39.95±18.55 18.35±13.28 F/χ2值2.528 1.203 1.716 1.525 2.34 1.375 1.252 1.721 2.485 1.826 2.334 10.225 6.543 P值>0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 <0.05 <0.05

2.2 血清HE4与CA125联合检测及单项检测诊断卵巢癌的效果比较卵巢癌组中，HE4检测阳性者36例，阴性者4例；CA125检测阳性者32例，阴性者8例；HE4或CA125任一项为阳性者38例，均为阴性者2例。良性妇科病组中，HE4检测阳性者2例，阴性者28例；CA125检测阳性者5例，阴性者25例；HE4或CA125任一项为阳性者8例，均为阴性者22例。健康对照组中，HE4检测阳性者0例，阴性者20例；CA125检测阳性者3例，阴性者17例；HE4或CA125任一项为阳性者3例，均为阴性者17例。CA125和HE4联合检测对诊断卵巢癌的敏感度均高于CA125或HE4单项检测，HE4单项检测的灵敏度、特异度及阴、阳性预测值均高于CA125单项检测，见表2。

表2 联合检测及单项检测诊断卵巢癌的效果(%)

2.3 HE4和CA125诊断卵巢癌的价值将入选者的HE4水平和CA125水平纳入ROC曲线，HE4的曲线下面积为0.96(95%CI 0.99～1.00)，CA125的曲线下面积为0.858(95%CI 0.778～0.938)。HE4水平对卵巢癌的诊断价值高于CA125(P<0.05)，见图1。

2.4 HE4水平和CA125水平的相关关系将入选者的HE4水平和CA125水平纳入Spearman's rank检验，两者的血清水平呈相关关系，相关系数r=0.731 (P<0.05)，见图2。

图1 HE4和CA125的ROC曲线

图2 HE4和CA125的Spearman's相关曲线

3 讨论

尽管新的治疗方法的发展已提高了卵巢癌患者的五年生存率，但它仍然是发生于女性生殖系统的致命疾病[5]。当病灶局限于卵巢时，5年存活率为90%，但只有25%的病例能在初期阶段被发现[1]，缺乏准确的预警标志物是导致卵巢癌被识别于初期的重要因素。CA125是目前被广泛推荐用于诊断或评价卵巢癌预后以及监控手术后复发和辅助化疗的指标，但其主要缺点是灵敏度和特异性不高。

HE4是近年来应用的一项与卵巢癌显著相关的指标[6]，编码HE4蛋白的基因于1991年在人附睾上皮细胞中被发现，其mRNA在卵巢癌组织中高表达，而癌旁组织和正常卵巢组织中不表达。这项发现证实HE4是一种有助于改善卵巢癌标志物检测的敏感性和特异性的标志物之一[7]。本研究将卵巢癌患者、良性妇科疾病患者和健康对照组三组入选者的基本临床情况做了比较，统计结果显示，三组研究对象的基本临床指标差异无统计学意义，但卵巢癌组的血清HE4和CA125水平都显著高于良性妇科病组和健康对照组(P<0.05)，提示这两项指标对于指示卵巢癌的诊断均具有临床价值。对HE4进行单项检测时，其诊断卵巢癌的灵敏度和特异度分别为90%和96%，均高于CA125单项诊断卵巢癌的灵敏度(82.5%)和特异度(84%)；在受试者工作特征(ROC)曲线图中，HE4和CA125的曲线下面积分别为0.96(95%CI 0.99～1.00)和0.858(95%CI 0.778～0.938)(P<0.05)，这意味着在辅助诊断卵巢癌方面，HE4是一项检测性能显著优于CA125的指标。当HE4和CA125两者联合检测时，其对卵巢癌诊断的灵敏度提高到95%，高于任一项指标单独检测的灵敏度。这表明血清HE4和CA125联合检测可更有效地提高通过肿瘤标志物检测出卵巢癌的能力，防止疾病的漏检。在Spearman's rank相关曲线中，HE4与CA125检测值显示出了相关性，但相关系数为0.731，这表明相关性不是很强，意味着这两项指标在不同的个体条件下并非同时升高或升高的程度不一致，这也支持了结合两项指标对患者进行评估的必要性。此外，有研究指出HE4的升高程度还与卵巢癌的组织学类型相关[7]。也有研究报道，浆液性、透明细胞性和子宫内膜样卵巢癌中HE4蛋白质表达更强[8]。通过组织学类型差异的比较，HE4的水平还有助于鉴别患者卵巢癌的组织学类型[9]。

HE4作为一种新型的卵巢癌辅助诊断的肿瘤标志物，其早期检测的敏感性和特异性均较CA125更高。两者联合检测提高了肿瘤标志物辅助诊断卵巢癌的效能，在鉴别良、恶性肿瘤方面更具有重要的临床意义。

[1]Hamed EO,Ahmed H,Sedeek OB,et al.Significance of HE4 estimation in comparison with CA125 in diagnosis of ovarian cancer and assessment of treatment response[J].Diagn Pathol,2013,8:11.

[2]Kadija S,Stefanovic A,Jeremic K,et al.The utility of human epididymal protein 4,cancer antigen 125,and risk for malignancy algorithm in ovarian cancer and endometriosis[J].Int J Gynecol Cancer, 2012,22(2):238-244.

[3]Zheng H,Gao Y.Serum HE4 as a useful biomarker in discriminating ovarian cancer from benign pelvic disease[J].Int J Gynecol Cancer, 2012,22(6):1000-1005.

[4]Vallius T,Hynninen J,Auranen A et al.Postoperative human epididymis protein 4 predicts primary therapy outcome in advanced epithelial ovarian cancer[J].Tumor Biol,2017,39(2):1-8.

[5]Shen Y,Li L.Serum HE4 superior to CA125 in predicting poorer surgical outcome of epithelial ovarian cancer[J].Tumour Biol,2016,37 (11):14765-14772.

[6]Vallius T,Hynninen J,Auranen A,et al.Serum HE4 and CA125 as predictors of response and outcome during neoadjuvant chemotherapy of advanced high-grade serous ovarian cancer[J].Tumour Biol, 2014,35(12):12389-12395.

[7]Azzam AZ,Hashad DI,Kamel NA.Evaluation of HE4 as an extrabio¬marker to CA125 to improve detection of ovarian carcinoma:is it time for a step forward[J]Arch Gynecol Obstet,2013,288(1): 167-172.

[8]白杰.人附睾蛋白4及CA125联合检测在卵巢肿瘤中的应用及人附睾蛋白4水平与卵巢肿瘤病理学分型的相关性研究[J/CD].中华妇幼临床医学杂志(电子版),2015,11(4):458-461.

[9]Sandri MT,Bottari F,Franchi D,et al.Comparison of HE4,CA125 and ROMA algorithm in women with a pelvic mass:correlation with pathological outcome[J].Gynecol Oncol,2013,128(2):233-238.

Serum HE4 in diagnosis of ovarian cancer in comparison with CA125.

LIU Fang,ZHANG Lin.Department of Gynaecology and Obstetrics,TianYou Hospital Affiliated to Wuhan University of Science and Technology,Wuhan 430060, Hubei,CHINA

ObjectiveTo evaluate a novel tumor marker,human epididymis protein 4(HE4),in comparison with carbohydrate antigen-125(CA-125),in diagnosis of epithelial ovarian cancer(EOC)and benign gynecological dis-eases.MethodsFrom Jan.2013 to Jun.2016,CA125 and HE4 serum levels were determined in 40 patients with epithelial ovarian cancer(ovarian cancer group),30 patients with benign gynecological diseases(benign diseases group)and 20 healthy women(control group),and the testing results were statistically analyzed.ResultsSerum HE4 and CA125 concentrations in the ovarian cancer group were(577.5±800.97)pmol/L and(217.5±349.84)U/mL,which were significantly higher than(75.4±89.87)pmol/L and(50.97±69.51)U/mL in benign diseases group and(39.95±18.55)pmol/L and (18.35±13.28)U/mL in control group(P<0.05).In the receiver operating characteristic analysis(ROC),the area under the curve(AUC)for HE4 was 0.96(95%confidence interval 0.99-1.00)and that for CA125 was 0.858(95%confidence interval,0.778-0.938).Compared to CA125,HE4 had higher sensitivity(90.0%vs 82.5%),specificity(96.0%vs 84.0%), positive predictive value(94.7%vs 80.5%)and negative predictive value(92.3%vs 85.7%).The combination of HE4 and CA125 reached the sensitivity of 95.0%.ConclusionMeasuring concentrations of HE4 combined with CA125 may provide higher accuracy for detecting epithelial ovarian cancer.

Human epididymis protein 4(HE4);Carbohydrade antigen 125(CA125);Epithelial Ovarian cancer;Benign

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.10.022

R737.31

A

1003—6350（2017）10—1613—04

2017-01-07)

张琳。E-mail：402789482@qq.com