孕早期血清Hcy联合子宫动脉多普勒血流评分对妊娠结局的预测

安彦玲，周立飞，莫中福，马靖茹，李慧娜

(石家庄市第六医院，河北 石家庄 050000)

孕早期血清Hcy联合子宫动脉多普勒血流评分对妊娠结局的预测

安彦玲，周立飞，莫中福，马靖茹，李慧娜

(石家庄市第六医院，河北 石家庄 050000)

目的 评价孕早期血清同型半胱氨酸(Hcy)联合子宫动脉多普勒血流评分对妊娠结局的预测作用。方法 选择2013年1月至2016年6月在石家庄市第六医院就诊孕期11～14周的孕妇197例，检测所有孕妇的Hcy、叶酸、维生素B12(VitB12)，并评价双侧子宫动脉血流评分，随访至妊娠结束并分析各指标与不良妊娠的相关性。结果 共192例完成研究，21例孕妇发生不良妊娠，其中先兆子痫5例、妊娠期高血压3例、妊娠期糖尿病1例、胎儿生长受限(FGR)3例、胎盘早剥1例、早产8例、死胎0例；不良妊娠组血Hcy水平、高Hcy比例高于非不良妊娠组(t/χ2值分别为6.672、87.861，均P<0.05)，而血清叶酸、VitB12水平两组无明显差别(t值分别为3.326、2.648，均P>0.05)；不良妊娠组多普勒评分和多普勒评分≥1的比例高于非不良妊娠组(Z/χ2值分别为5.553、124.903，均P<0.05)；随着多普勒评分的增加，不良妊娠预测特异度下降，而敏感度上升，联合Hcy>4.46mmol/L不能增加预测的特异度和敏感度。结论 子宫动脉多普勒评分联合Hcy不能提高不良妊娠的预测效能。

同型半胱氨酸；子宫动脉；多普勒；不良妊娠

常规的围产期检查主要致力于发现危险因素和异常病理的情况，但很多病理状态在孕中期已经很明显，学者认为其与孕早期的某些病理异常改变相关，因此孕早期筛查更具临床意义[1]。多普勒血流测速是评估胚胎、子宫和胎盘循环情况的无创技术，子宫动脉抵抗指数(resistance index，RI)、搏动指数(pulsatility index，PI)或出现单侧、双侧的舒张期切迹与不良妊娠结局存在明显相关性[2]，甚至有研究认为，单纯的子宫动脉血流阻力升高都能增加先兆子痫、胎儿生长受限(fetal growth restriction，FGR)的发生率，但单纯的多普勒血流检查对不良妊娠结局的预测效能较低，有学者提出联合实验室指标或可能提高预测值[3]。高同型半胱氨酸血症(Homocysteine，Hcy)已经证明与胎盘早剥、先兆子痫等病理状态相关，而且维生素B12(VitB12)和叶酸在Hcy代谢中发挥重要作用，有学者探索了Hcy、VitB12和叶酸对不良妊娠的预测能力，结果同样不尽人意[4]，而多普勒血流与Hcy、VitB12和叶酸联合预测的能力目前尚未见报道。为评价多普勒血流检查与不同实验室指标联合预测不良妊娠结局的可能性，本研究纳入部分孕妇进行随访分析，现报道如下。

1资料和方法

1.1一般资料

选择2013年1月至2016年6月在石家庄市第六医院就诊的孕早期孕妇，选择标准：①年龄18～35周岁；②孕期为11～14周，单胎宫内妊娠；③了解研究内容并自愿签署知情同意书，配合随访。排除标准：①已经合并子痫前期、子痫、妊娠期高血压、胎儿畸形等疾病者；②既往或合并糖尿病、高血压、肾病等；③确诊染色体数量或结构异常；④合并心、肝、呼吸、神经、血液系统原发性疾病；⑤近1个月未服用过叶酸、VitB12制剂。符合入选标准的孕妇197例，其人口学和病情资料见表1。

表1 入组孕妇人口学和病情资料

Table 1 Demographic and disease data of recruited pregnant women

1.2方法

1.2.1测量指标

收集孕妇首次就诊时的病史资料，包括年龄、孕次、产次、体重指数(body mass index, BMI)等，所有孕妇随访至分娩或妊娠结束，不良妊娠是指妊娠期高血压疾病(妊娠期高血压、子痫前期)、FGR、胎盘早剥、死胎、早产等。先兆子痫是指在孕20周时出现血压>140/90mmHg和蛋白尿(≥300mg/24h)，单纯的血压升高不伴蛋白尿者诊断为妊娠期高血压；FGR定义为胎儿体重较相应的胎龄参考重量下降10%以上，而早产是指分娩时孕周<37周。

1.2.2 评价方法

①超声检查采用经腹超色血流图和脉冲波多普勒(西门子医疗系统集团，SONOLINE Premier)探查双侧子宫动脉，探头类型腹部C1-5-D，频率为5.0MHz，患者取平卧位，检查位置平衡于腹股沟韧带，先找到跨越髂外动脉外侧的子宫动脉分叉处，测量多个脉搏波确定PI，舒张期切迹记录为缺乏、单纯和双侧。动脉PI评分采用5级分类法：以PI≥1.5作为异常标准，双侧均无异常PI和舒张期切迹为0分，单侧出现异常PI或舒张期切迹为1分，单侧出现PI和舒张期切迹为2分，双侧出现PI或舒张期切迹为3分，双侧均出现PI和舒张期切迹为4分；②生物标志物分析晨起空腹取8mL静脉血，标本EDTA抗凝后4 000r/min,离心5min，储存于-80℃低温，同型半胱氨酸和维生素B12采用化学发光酶免疫分析法(美国DPC公司)，叶酸采用竞争性免疫分析法(美国Abott公司)，高同型半胱氨酸定义为Hcy>4.46mol/L。

1.3 统计学方法

以SPSS 19.0统计学软件进行数据分析，计量资料使用“Kolmogorov-Smirnov”作正态性检验，符合正态分布的数据以均值±标准差描述，组间比较采用独立样本t检验；不符合正态分布的数据以中位数(四分位间距)表示，组间比较采用MannWhitheyU检验；计数资料以百分率描述，组间比较采用χ2检验；采用 MedCalc 软件(Mariakerke，Belgium)计算不同指标对不良妊娠的预测能力；均以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1一般情况

纳入197例孕妇，其中2例因个人原因要求中止妊娠，3例失访，共192例完成研究。至随访结束，共有21例孕妇发生不良妊娠结局，其中先兆子痫5例、妊娠期高血压3例、妊娠期糖尿病1例、FGR3例、胎盘早剥1例、早产8例、死胎0例。

2.2筛查指标

比较不良妊娠组血Hcy水平、高Hcy比例高于非不良妊娠组(P<0.05)，而血清叶酸、VitB12水平两组无明显差别(P>0.05)；不良妊娠组多普勒评分和多普勒评分≥1的比例高于非不良妊娠组(P<0.05)，见表2。

表2 两组各种筛选指标比较

Table 2 Comparison of screening indicators between two groups

2.3 不良妊娠预测效能

比较随着多普勒评分的增加，不良妊娠预测特异度下降，而敏感度上升，联合Hcy>4.46mmol/L并不能增加预测的特异度和敏感度，见表3。

表3 不同指标预测不良妊娠的效能比较

3 讨论

3.1 子宫动脉血流对不良妊娠的预测研究概况

妊娠早期是胎盘形成的主要时期，为了减少血管阻力和增加子宫胎盘血流，螺旋动脉在孕11～14周、20～24周经历了两个血管生长高峰，任何阻碍胎盘形成的有害因素都有可能导致流产或不良妊娠结局(如胎盘早剥、先兆子痫、FGR、早产或死胎)[5]。目前为止，临床上尚无理想的方法在孕早期识别不良妊娠，子宫动脉血流速度和波形是一种简便、低廉、无创的预测技术，前期的研究已经发现，舒张期血流下降和舒张期切迹出现在复杂妊娠病例，而且与不良妊娠结局相关[6]，但大多数研究都在孕中期(20～24周)进行检查，很多研究都认为更早期的检查假阳性率较高[7]。血流阻力增加的患者有25%会发展为先兆子痫，同时孕中期多普勒检查结果异常的预测阳性率更高，而且对先兆子痫的特异度高于早产和FGR，但仍有有学者提出将检查时间提前到12～16周，结果表明血流阻力仍有较高的预测价值[8]。Dugoff等[9]最早尝试在孕10～14周进行多普勒血流检测，发现RI上升与FGR相关，但舒张期切迹与FGR无关。李晓菲等[10]发现妊高症孕妇孕早期(11～14周)子宫动脉血流阻力参数PI、RI、收缩期峰值流速/舒张末期流速(S/D)增高，舒张期切迹组妊高症发病率(8.3% )高于无切迹组(5.5%)，低出生体重儿发生率(7.1%)及不良妊娠结局发生率(13.1%)也高于无切迹组(3.1%及8.2%)，均表明孕早期的子宫动脉血流检测有一定的预测意义。

3.2 Hcy对妊娠结局的筛查意义

正常妊娠妇女Hcy水平在孕早期开始下降，孕20～32 周时降至孕前水平的50%～60%，此后保持稳定水平至分娩，通常认为正常妊娠过程中Hcy 水平降低有助于维持母体血管内皮细胞的完整性和冠状动脉的弹性，对调节母体血管适应妊娠需求意义重大[11]。血清中高水平的Hcy 易被氧化成Hcy 化合物，并生成过氧化氢和超氧离子自由基，而后者可导致血管内皮细胞损伤和血管平滑肌细胞增殖。高Hcy是内皮功能紊乱和动脉硬化等疾病的危险因素，而且与不良妊娠结局的相关性也得到大量研究证实，是目前临床最常用的筛查因素之一[12]。

3.3 子宫动脉血流联合Hcy的预测意义

为了减少多普勒血流测速的假阳性率，有学者提出采用附加参数进行评价，而Hcy即是理想的附加参数之一[3]。 López-Quesada等[13]首次提出采用Hcy作为子宫动脉多普勒检查的附加参数，但其评价时间为孕24～25周，结果表明不同多普勒评分组Hcy、叶酸、VitB12无明显差异，而且高Hcy与产科并发症也无相关性，虽然两者联合后诊断的特异度从66.7%上升至77.8%，但敏感度、阳性预测值、阴性预测值均无改变。既往的研究认为PI的预测效能高于RI，因此本研究采用PI替代RI，以PI≥1.5作为异常标准，当双侧子宫动脉PI<1.5且无舒张期切迹时评分为0，而当双侧子宫动脉均≥1.5病情出现双侧舒张期切迹时评分为4，结果表明不良妊娠组孕早期(11～14周)血清Hcy、子宫动脉血流异常比例均高于正常妊娠组，但两者联合并不能增加预测效能。因此认为可能原因有几点：①入组样本量偏少，导致不良妊娠孕妇数量较小，无法对各种不良妊娠结局分开判断，难以准确评价联合检查的预测效能；②孕妇获知高Hcy血症后会进行叶酸和VitB12的补充，而人为降低Hcy对不良妊娠的预防效果目前尚不明确[14]；③Hcy妊娠在妊娠早期开始下降，目前妊娠期Hcy的正常参考范围来源于孕中期，本研究参考Kaymaz等[15]的研究结果进行判断，可能不适合中国人群；④本研究有数例孕妇脱落，对研究结果的偏倚在所难免。

综上所述，及早发现高危因素有助于预防不良妊娠结局，因此孕早期的筛选有重要的临床意义，但子宫动脉多普勒评分联合Hcy不能提高不良妊娠的预测效能，后续的研究应致力于探索更高效、简便的多普勒检查附加指标。

[1]Pillay P,Maharaj N,Moodley J,etal. Placental exosomes and pre-eclampsia:maternal circulating levels in normal pregnancies and, early and late onset pre-eclamptic pregnancies[J].Placenta,2016,46:18-25.

[2]Scandiuzzi R M,Prado C A,Araujo Júnior E,etal. Maternal uterine artery Doppler in the first and second trimesters as screening method for hypertensive disorders and adverse perinatal outcomes in low-risk pregnancies[J].Obstet Gynecol Sci, 2016,59(5):347-356.

[3]Li L,Zheng Y,Zhu Y,etal. Serum biomarkers combined with uterine artery Doppler in prediction of preeclampsia[J].Exp Ther Med,2016,12(4):2515-2520.

[4]Fekete K,Berti C,Cetin I,etal.Perinatal folate supply:relevance in health outcome parameters[J].Matern Child Nutr,2010,6 (Suppl 2):23-38.

[5]Ryan J M,Matigian N,Pelekanos R A,etal.Transcriptional ontogeny of first trimester human fetal and placental mesenchymal stem cells:gestational age versus niche[J].Genom Data,2014,2:382-385.

[6]Angelova M,Todorov I,Kovachev E.Early prognostic factors for the progress of preeclampsia-our experience in the period 2010-2011[J].Open Access Maced J Med Sci,2016,4(3):420-422.

[7]Papageorghiou A T,Yu C K,Cicero S,etal.Second-trimester uterine artery Doppler screening in unselected populations: a review[J].J Matern Fetal Neonatal Med,2002,12(2):78-88.

[8]Subramanian V,Venkat J,Dhanapal M.Which is superior,Doppler velocimetry or non-stress test or both in predicting the perinatal outcome of high-risk pregnancies[J].J Obstet Gynaecol India,2016,66(Suppl 1):149-156.

[9]Dugoff L,Lynch A M,Cioffi-Ragan D,etal.First trimester uterine artery Doppler abnormalities predict subsequent intrauterine growth restriction[J].Am J Obstet Gynecol,2005,193(3 Pt 2):1208-1212.

[10]李晓菲,吴青青,马玉庆,等. 妊娠早期子宫动脉血流频谱与不良妊娠结局的相关性研究[J/OR].中华医学超声杂志(电子版),2011,8(4):786-793.

[11]骆婵珍,万波,吴瑕,等. 母亲高同型半胱氨酸血症对胎儿的影响[J].中国新生儿科杂志,2012,27(1):62-65.

[12]Gatford K L,Houda C M,Lu Z X,etal.Vitamin B12 and homocysteine status during pregnancy in the metformin in gestational diabetes trial:responses to maternal metformin compared with insulin treatment[J].Diabetes Obes Metab,2013,15(7):660-667.

[13]López-Quesada E,Vilaseca M A,Vela A,etal.Perinatal outcome prediction by maternal homocysteine and uterine artery Doppler velocimetry[J].Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol,2004,113(1):61-66.

[14]徐旭赟,黄美英. 血清hs-CRP、Hcy 与妊娠期糖尿病及妊娠结局的关系[J].中国妇幼健康研究,2015,26(3):592-594

[15]Kaymaz C,Demir A,Bige O,etal. Analysis of perinatal outcome by combination of first trimester maternal plasma homocysteine with uterine artery Doppler velocimetry[J].Prenat Diagn,2011,31(13):1246-1250.

[专业责任编辑：杨文方]

Predictive effect of serum homocysteine combined with uterine artery Doppler blood flow score on pregnancy outcomes in early pregnancy

AN Yan-ling, ZHOU Li-fei, MO Zhong-fu, MA Jing-ru, LI Hui-na

(TheSixthHospitalofShijiazhuangCity,HebeiShijiazhuang050000,China)

Objective To evaluate the predictive value of serum homocysteine (Hcy) combined with uterine artery Doppler blood flow score on pregnancy outcomes in early pregnancy. Methods From January 2013 to June 2016, 197 pregnant women (11-14 gestational weeks) visiting the Sixth Hospital of Shijiazhuang City were enrolled in this study. Hcy, folic acid and vitamin B12(VitB12) were detected and bilateral uterine arterial blood flow was measured for all cases. The cases were followed-up till the end of pregnancy and the correlation between indicators and adverse pregnancy was analyzed. Results A total of 192 cases completed the study. There were 21 cases complaining of adverse pregnancy, including 5 cases of preeclampsia, 3 cases of gestational hypertension, 1 case of gestational diabetes, 3 cases of fetal growth restriction (FGR), 1 case of placental abruption, and 8 cases of premature labor. Level of Hcy and proportion of cases with hyperhomocysteine in adverse pregnancy group were significantly higher than those in non-adverse pregnancy group (t/χ2value was 6.672 and 87.861, respectively, bothP<0.05). There was no significant difference in serum folic acid and VitB12level between two groups (tvalue was 3.326 and 2.648, respectively, bothP>0.05). The Doppler score and proportion of cases with Doppler score≥1 in adverse pregnancy group were higher than in non-adverse pregnancy group (Z/χ2value was 5.553 and 124.903, respectively, bothP<0.05). With the increase of Doppler score, the predictive specificity for adverse pregnancy decreased but sensitivity increased. Combined with Hcy>4.46 mmol/L did not increase the predictive specificity and sensitivity. Conclusion Uterine artery Doppler score combined with Hcy can not improve the predictive efficacy of adverse pregnancy.

homocysteine; uterine artery; Doppler; adverse pregnancy

2016-12-07

河北省卫生厅指导性资助项目(ZD20140387)

安彦玲(1970-)，女，主治医师，主要从事妇产科临床工作。

莫中福，主任医师。

10.3969/j.issn.1673-5293.2017.04.019

R714.7

A

1673-5293(2017)04-0418-04