尼莫地平、多奈哌齐联合奥拉西坦治疗血管性认知障碍的机制研究

王洲羿 周刚 黄虎翔 肖展翅 陈浩特 夏光明

·论著·

尼莫地平、多奈哌齐联合奥拉西坦治疗血管性认知障碍的机制研究

王洲羿 周刚 黄虎翔 肖展翅 陈浩特 夏光明

目的 探讨尼莫地平、多奈哌齐联合奥拉西坦治疗血管性认知障碍的机制，为血管性认知障碍的临床治疗提供帮助。方法 选取收治的血管性认知障碍患者84例，随机分为研究组和对照组，每组42例。对照组患者给予奥拉西坦治疗，研究组患者给予尼莫地平、多奈哌齐与奥拉西坦的联合治疗，检测2组血管性认知障碍患者治疗前后血液流变学指标、氧化应激指标以及相关细胞因子变化情况。结果 治疗前2组血管性认知障碍患者血液流变学指标、氧化应激指标以及相关细胞因子水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后2组患者MDA、血液流变学指标(BVH、BVM、BVL、FIB和PCV)和相关细胞因子(PRA、AngⅡ、Ald和ET-1)显著降低，氧化应激反应指标(GSH-Px、CAT和SOD)显著升高，差异有统计学意义(P<0.05)。研究组患者氧化应激反应指标(GSH-Px、CAT和SOD)显著高于治疗后对照组，MDA、血液流变学指标(BVH、BVM、BVL、FIB和PCV)和相关细胞因子(PRA、AngⅡ、Ald和ET-1)显著低于治疗后对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。结论 尼莫地平、多奈哌齐与奥拉西坦的联合治疗能够减缓血管性认知障碍患者的氧化应激反应、提高血液流动能力以及改善相关细胞因子水平，对血管性认知障碍患者的临床治疗有重要的意义。

尼莫地平；多奈哌齐；奥拉西坦；血管性认知障碍

脑部血流异常以及氧化应激反应加剧是导致血管性认知障碍发生的重要因素，患者大脑出现器质性改变，从而出现获得性和持续性的智能障碍[1]。如何有效的提高血管性认知障碍患者的血液流动情况、抑制氧化应激反应以及改善脑神经元状况是血管性认知障碍治疗的关键[2,3]。本研究探讨莫地平、多奈哌齐与奥拉西坦联合治疗对血管性认知障碍患者血液流变学指标、氧化应激指标以及相关细胞因子水平的变化，并探讨莫地平、多奈哌齐与奥拉西坦联合治疗血管性认知障碍的机制，为血管性认知障碍患者的临床治疗提供重要的帮助。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集我院2013年3月至2016年6月收治的血管性认知障碍患者84例，随机将84例患者分为研究组和对照组，每组42例。其中研究组：男26例,女16例；年龄40～75岁，平均年龄(62.5±7.3)岁；病程4～12个月，平均(6.8±2.1)个月；其中非痴呆性血管认知损害13例，血管性痴呆15例以及混合性痴呆14例；轻度Ⅰ期13例，中度Ⅱ期18例以及重度Ⅲ期11例；其中脑梗死22例，脑白质病变8例，脑出血12例；病灶部位位于额叶18例，基底节5例，顶叶9例和脑干10例；对照组：男25例,女17例，年龄40～75岁，平均年龄(61.8±7.5)岁；病程4～12个月，平均(6.6±2.7)个月；其中非痴呆性血管认知损害14例，血管性痴呆14例以及混合性痴呆14例；其中轻度Ⅰ期12例，中度Ⅱ期20例及重度Ⅲ期10例；其中脑梗死21例，脑白质病变8例，脑出血13例；病灶部位位于额叶17例，基底节6例，顶叶9例和脑干10例；2组患者性别比、年龄、疾病严重程度、身体状况、分期等方面差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经我院伦理委员会批准同意，并且经患者家属签署知情同意书后开展实施。

1.2 纳入与排除标准 经过相关检测所有患者均符合第四版《神经病诊断和统计手册》中血管性认知障碍的诊断标准；所有患者符合相关治疗要求；患者均能够积极配合相关治疗且治疗前均有详细的资料；排除存在其他心血管疾病，肾、肝、肺器质性病变，内分泌疾病、免疫系统疾病等疾病的患者；排除精神疾病、焦虑、抑郁症等疾病的患者；排出对相关治疗药物存在过敏现象的患者。

1.3 治疗方法 对照组患者给予奥拉西坦(湖南健朗药业有限责任公司)每次2粒，3次/d。研究组给予奥拉西坦(湖南健朗药业有限责任公司)每次2粒，3次/d；多奈哌齐(江苏豪森药业股份有限公司)每次5mg，1次/d；尼莫地平(天津市中央药业有限公司)每次30mg，3次/d。2组患者治疗时间为2周。

1.4 血液采集 治疗前和治疗14d后抽取对照组和研究组患者空腹状态下外周血5ml，送由化验科进行相关指标检测。

1.5 血液流变学指标检测 应用BT300全自动血液流变学检测仪(博莱特)检测患者FIB(纤维蛋白原)、PCV(红细胞压积)、BVM(全血黏度中切)、BVH(全血黏度高切)以及BVL(全血黏度低切)，实验操作严格按照说明书进行。

1.6 相关因子检测 采用酶联免疫吸附法测定相关细胞因子：PRA(肾素)、AngⅡ(血管紧张素)、Ald(醛固酮)和ET-1 (内皮素-1)；氧化应激指标：GSH-Px(谷胱甘肽过氧化物酶)、CAT(过氧化氢酶)、SOD(超氧化物歧化酶)与MDA(丙二醛)；试剂盒由BD、AbMax、R&D、CellSignalingTechnology和Abcam提供，应用SpectraMaxi3x多功能酶标仪(MolecularDevices)在测定450nm处的吸光度OD值，并通过标准曲线计算相应的浓度，操作流程严格按照说明书进行。

2 结果

2.1 2组患者治疗前后血液流变学指标比较 治疗前血液流变学指标比较差异无统计学意义(P>0.05)；与治疗前相比，2组患者血液流变学指标(BVH、BVM、BVL、FIB和PCV)显著降低，差异有统计学意义(P<0.05)；研究组患者血液流变学指标(BVH、BVM、BVL、FIB和PCV)显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

组别BVH(mPa·s)BVM(mPa·s)BVL(mPa·s)FIB(g/L)PCV(%)研究组 治疗前5．98±0．137．96±0．4625．53±1．123．84±0．3650．06±4．15 治疗后4．02±0．10∗#6．33±0．11∗#15．67±0．74∗#2．15±0．23∗#35．34±3．11∗#对照组 治疗前5．94±0．157．98±0．1825．61±1．323．87±0．4049．97±4．26 治疗后4．83±0．12∗7．06±0．14∗20．09±0．96∗3．00±0．31∗43．82±3．67∗

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

2.2 2组患者治疗前后氧化应激指标比较 治疗前2组患者氧化应激指标比较差异无统计学意义(P>0.05)；与治疗前相比，2组患者氧化应激指标(GSH-Px、CAT和SOD)显著升高、MDA显著降低，差异有统计学意义(P<0.05)；研究组患者氧化应激指标(GSH-Px、CAT和SOD)显著高于对照组、MDA显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

组别GSH⁃Px(U/L)CAT(U/L)SOD(μU/L)MDA(μmol/L)研究组 治疗前87．35±8．0415．43±1．4665．10±6．486．93±0．66 治疗后118．76±11．30∗#25．36±2．53∗#89．10±9．09∗#4．03±0．37∗#对照组 治疗前87．01±8．6115．12±1．3564．78±6．747．05±0．68 治疗后100．29±10．07∗20．00±1．89∗76．33±7．63∗5．90±0．51∗

注：与治疗前比较，*P<0.05；与治疗后比较，#P<0.05

2.3 2组患者治疗前后相关细胞因子比较 认知障碍患者治疗前后相关细胞因子PRA、AngⅡ，治疗前2组细胞因子水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；与治疗前相比，2组患者治疗后相关细胞因子(PRA、AngⅡ、Ald和ET-1)显著降低，差异有统计学意义(P<0.05)；研究组患者治疗后细胞因子(PRA、Ang Ⅱ、Ald和ET-1)显著低于对照组差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

组别PRA(μg·kg-1·h-1)AngⅡ(ng/L)Ald(ng/L)ET⁃1(ng/L)研究组 治疗前3．71±0．4191．94±9．15120．44±10．8779．87±7．13 治疗后1．82±0．17∗#68．84±7．23∗#81．96±7．58∗#55．31±5．20∗#对照组 治疗前3．74±0．3892．10±8．49121．51±11．3279．00±7．52 治疗后2．72±0．29∗80．64±8．67∗98．80±9．29∗67．38±6．26∗

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

3 讨论

血管性认知障碍是中老年人中常见的脑部疾病，给患者身心健康以及家庭带了极大的影响[4-6]。我国人口众多，血管性认知障碍患病人数逐渐升高，其治疗变得尤为急切[7]。血管性认知障碍病情复杂、治疗困难，单一药物作用局限无法满足患者的要求，寻找多靶点、多途径、疗效确切同时副作用小的治疗方案成为广大医疗和科研工作者的研究重点[8,9]。

血流阻滞以及氧化应激反应是与血管性认知障碍密切相关的因素。血液流动减缓，导致血栓形成以及脑组织供血不足，影响了脑部神经的正常功能[10,11]。氧化应激反应能够直接损伤脑神经，进一步加剧血管性认知障碍的严重程度[12]。本研究发现，莫地平、多奈哌齐与奥拉西坦的联合治疗能够改善血管性认知障碍患者的血液流变学指标、氧化应激指标与相关细胞因子水平，并且治疗效果优于对照组奥拉西坦的治疗。尼莫地平是一种1，4-二氢吡啶类的可逆的钙离子拮抗剂，能够透过血脑屏障，高度选择性作用于脑组织[13]。尼莫地平能够有效的阻断钙离子进入相关细胞内，抑制血管收缩相关细胞因子PRA、AngⅡ、Ald和ET-1的水平，达到抑制平滑肌收缩以及解除血管痉挛的目的[14]。脑部血管得到扩张，降低了患者的血液流变学指标(BVH、BVM、BVL、FIB和PCV)，改善脑部血液流通情况，清除损伤脑神经组织中的自由基，减少GSH-Px、CAT和SOD等酶的消耗，从而抑制氧化应激反应的发生[15,16]。尼莫地平能够调节钙通道有关的神经元受体，达到保护神经元和稳定脑部功能的作用[17]。奥拉西坦是重要的改善脑代谢的药物，能够提高脑组织内的ATP含量以及乙酰胆碱的合成，从而提高神经元的兴奋传导，促进脑代谢[18]，脑神经元代谢能力提高有利于抑制自由基的产生和提高GSH-Px、CAT与SOD的含量，进一步抑制氧化应激反应，从而达到修复损伤组织的目的。同时奥拉西坦能提高活腺苷酸激酶的合成，增强大脑皮质以及海马部位对乙酰胆碱的亲和力，促进脑神经元代谢，提高葡萄糖和氧的利用，达到保护和修复受损神经元，改善疾病的目的[19]。多奈哌齐是一种胆碱酯酶抑制剂，能够抑制胆碱酯酶活性，而增强乙酰胆酰的水解，提高乙酰胆碱的水平[20]。

综上所述，本研究检测了血管性认知障碍患者经莫地平、多奈哌齐与奥拉西坦联合治疗前后血液流变学指标、氧化应激指标与相关细胞因子水平变化，并探讨了三者联合治疗血管性认知障碍的机制，为血管性认知障碍患者的临床治疗提供重要的帮助。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2017.10.015

项目来源：湖北省自然科学基金面上项目(编号：2013CFC053)

438000 湖北省黄冈市中心医院神经内科

夏光明，438000 湖北省黄冈市中心医院神经内科；

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2016-12-01)