紫杉联合氟尿嘧啶一线化疗在食管癌综合治疗中的疗效及安全性研究

陈勇 金辉 左静 张西志 李军 花威 贾青青 孙长江

·论著·

紫杉联合氟尿嘧啶一线化疗在食管癌综合治疗中的疗效及安全性研究

陈勇 金辉 左静 张西志 李军 花威 贾青青 孙长江

目的 分析以紫杉联合氟尿嘧啶为一线化疗的综合治疗模式在食管癌治疗中疗效及血液学毒性。方法 回顾性分析扬州大学临床医学院收治初治或单纯术后复发转移的食管癌40例，采用紫杉联合氟尿嘧啶或其衍生物单纯化疗或联合放疗，分析紫杉联合氟尿嘧啶化疗的治疗疗效及血液学毒性。结果 全组40例患者经过治疗后，总体疗效为：CR 2例，PR 21例，SD 13例，PD 4例，有效率为57.50%，疾病控制率为90.00%。全组有11例患者接受单纯化疗，治疗后有效率为27.27%，疾病控制率为81.82%。血液学毒性主要为白细胞低下，Ⅲ～Ⅳ级白细胞低下的发生率为18.18%。 29例放化疗治疗后，有效率为68.97%，疾病控制率为93.10%。血液学毒性主要为白细胞低下，Ⅲ～Ⅳ级白细胞低下的发生率为24.14%。29例放化疗患者中，有16例接受同步放化疗，13例患者接受诱导化疗后行放化疗。与诱导化疗组相比，同步放化疗组具有更高的有效率和CR率，但未见统计学差异(P>0.05)，血液学毒性方面两组未见差异(P>0.05)。结论 在食管癌综合治疗中，紫杉类药物联合氟尿嘧啶是一个安全有效的一线化疗方案，值得进一步临床研究探讨。

食管肿瘤；紫杉类；氟尿嘧啶；放化疗

食管癌是我国常见的恶性肿瘤，每年全球约有40万新发病例。食管癌发病隐匿，出现症状时已为中晚期，多数患者失去了手术的机会。在食管癌的治疗中，氟尿嘧啶及其衍生物、紫杉类和铂类药物之间组成的两药联合化疗方案已成为NCCN推荐的食管癌标准治疗，其不仅是晚期食管癌的推荐化疗方案，也是食管癌同步放化疗最常采用的化疗方案。本研究评价紫杉联合氟尿嘧啶两药联合一线治疗中晚期食管癌的疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2011年11月至2014年12月扬州大学临床医学院收治初治或单纯术后复发转移的中晚期食管癌癌患者40例，均经病理诊断证实。所有患者均接受紫杉联合氟尿嘧啶及其衍生物为一线化疗方案的综合治疗。食管癌临床分期参照“非手术治疗食管癌的临床分期标准(草案)”进行分期[1]。

1.2 化疗方法 所有患者接受紫杉醇或多西紫杉醇联合氟尿嘧啶或替加氟化疗。具体给药周期为：紫杉醇135～175 mg/m2或多西紫杉醇75 mg/m2，d1，静脉滴注，或者紫杉醇80 mg/m2或多西紫杉醇35 mg/m2，d1、d8，静脉滴入。5-氟尿嘧啶450～500 mg/m2或者替加氟注射液1.0 g，d1～d5，静脉滴注。21 d为1个周期；同步放疗开始d1给药，分别于第 1、5周给予，同步放化疗期间共2周期。

1.3 紫杉类使用前预处理 在紫杉醇治疗前12 h口服地塞米松10 mg，治疗前6 h再口服地塞米松10 mg，治疗前30～60 min给予静脉滴注雷尼替丁50 mg，异丙嗪25 mg肌内注射；多西紫杉醇给药前1 d开始予地塞米松8 mg口服，2次/d，连用3 d。用药期间给予心电监护仪监测并记录生命体征。

1.4 放疗靶区勾画及处方剂量 放疗患者均接受调强放疗(Intensity-modulated radiation therapy，IMRT)，患者取仰卧位，头颈肩或体部热塑体膜固定，CT强化扫描采集图像，从C1至L5，层厚为5 mm； GTV为食管肿瘤及转移的淋巴结，CTV为GTV左右前后方向各外放0.5～1.0 cm，上下方向各外放3～5 cm，包及相应的淋巴引流区，勾画CTV时应按照解剖界限进行适当的修改，如椎体和肺组织；PTV为CTV外扩0.5 cm(外放后根据解剖屏障做调整)。全组处方剂量为GTV 60 Gy，单次剂量2.0 Gy，1次/d，5次/周；PTV 50 Gy，单次剂量2.0 Gy，1次/d，5次/周。危及器官剂量限制：双肺≤28%，心脏平均剂量<30 Gy，脊髓1%体积所受剂量≤45 Gy。

1.5 观察指标 近期疗效评价标准：根据实体瘤疗效评价标准RECIST 1.1评定疗效，分为完全缓解(CR)，部分缓解(PR)，稳定(SD)，进展(PD)，有效率RR=PR+CR/总例数×100%，疾病控制率=CR+PR+SD/总例数×100%。达到完全缓解(CR)或部分缓解(PR)至少4周以后进行疗效确认。

1.6 血液学毒性评价标准 所有患者化疗期间或放化疗期间的血液学不良反应评价标准根据美国国立癌症研究所的常规毒性判定标准(NCI-CTC)评价不良反应。

1.7 统计学分析 应用SPSS 13.0统计软件，计数资料采用行×列表的Fisher确切概率进行统计分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者一般临床资料、治疗方式及疗效 本研究共回顾分析40例食管癌患者，有5例患者接受既往单纯手术后出现病情进展，其中出现纵隔淋巴结转移3例，腹腔淋巴结转移1例，肝转移1例，这5例患者肿瘤部位、肿瘤长度及T分期无法评估。全组患者年龄51～76岁，中位年龄66岁，肿瘤长度4～15 cm，中位肿瘤长度为6 cm。全组患者共接受了146疗程化疗(2～6疗程)，平均化疗3.65疗程。在治疗过程中，全组患者共有29例接受了放化疗，11例患者接受单纯化疗。全组患者经过治疗后，总体疗效为：CR 2例，PR 21例，SD 13例，PD 4例，有效率为57.50%，疾病控制率为90.00%。见表1。

表1 40例食管癌患者的一般临床资料 例

2.2 紫杉联合氟尿嘧啶单纯化疗治疗食管癌的疗效及安全性分析 全组有11例患者接受单纯化疗，共接受31周期化疗(2～6周期)，平均化疗2.82周期，经过治疗后，疗效为：CR 0例，PR 3例，SD 6例，PD 2例，有效率为27.27%，疾病控制率为81.82%。11例患者化疗后主要不良反应为粒细胞低下，发生Ⅰ～Ⅳ级白细胞低下的例数分别为3、3、1和1例，Ⅲ级以上白细胞低下的发生率为18.18%；Ⅰ级血红蛋白低下为5例，Ⅱ级血红蛋白低下为1例； Ⅰ级血小板低下为1例。见表2。

表2 食管癌患者化疗后血液学毒性分析 例

2.3 放疗联合紫杉与氟尿嘧啶治疗食管癌的疗效及安全性分析 29例放化疗患者共接受115周期化疗(2～6周期)，平均化疗3.97周期，经过治疗后，疗效为：CR 2例，PR 18例，SD 7例，PD 2例，有效率为68.97%，疾病控制率为93.10%。主要不良反应为白细胞低下和轻度血红蛋白低下。见表3。

表3 食管癌患者放化疗血液学毒性分析 例

2.4 诱导化疗对食管癌放化疗疗效 29例放化疗患者中，有16例接受同步放化疗，共接受55周期化疗(2～6周期)，平均3.44周期。13例患者接受诱导化疗后行放化疗，在放化疗前共接受34疗程化疗(2～4疗程)，平均在2.61疗程化疗后接受放化疗。与诱导化疗组相比，同步放化疗组具有更高的有效率(75.0% vs 61.54%)和CR率(12.5% vs 0.00%)，但差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 食管癌诱导化疗与同步放化疗患者治疗疗效分析 例

2.5 不良反应 同步放化疗组与诱导化疗组患者的血液学毒性之间差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 食管癌诱导化疗与同步放化疗患者的血液学毒性比较 例

3 讨论

食管癌预后很差，1999至2004年间统计显示食管癌的5年生存率不足15%，即使术后患者的5年生存率也未超过40%(25%～39%)[1]。在探索食管的综合治疗的过程中，放化疗在食管癌综合治疗中发挥着重要的作用。

晚期食管癌的化疗目前多采用紫杉、氟尿嘧啶及其衍生物、铂类之间的两药或三药联合[2-5]。Hironaka等[5]在Ⅰ/Ⅱ期临床试验(JCOG0807)研究中发现多西紫杉醇、氟尿嘧啶、顺铂三药联合治疗转移性食管癌具有较高的有效率(62%)，但是3/4级不良反应发生率较高(白细胞低下25%，贫血36%)，同时也出现了1例治疗相关性死亡。张正荣等[6]回顾性分析发现紫杉类、氟尿嘧啶、铂类之间的两药联合或三药联合的有效率在45.5%～53.3%，未见明显差异，但三药联合的3/4级不良反应发生率较高。目前由Kataoka等[7]正在发起多西紫杉醇联合氟尿嘧啶、顺铂(DCF)对比氟尿嘧啶联合顺铂(CF)治疗转移或复发性食管癌的随机对照Ⅲ期临床研究(JCOG1314，MIRACLE研究)，结果值得期待。在这一临床试验结果公布之前，临床更多的使用顺铂联合氟尿嘧啶或紫杉类联合顺铂的化疗方案治疗晚期食管癌。然而，早在2001年Schnirer等[8]发现这些联合化疗方案具有明显的血液学和非血液学毒性，甚至出现治疗相关性死亡，而紫杉醇联合氟尿嘧啶治疗食管及食管胃结合部肿瘤却具有良好的耐受性。随后的零星报道显示紫杉联合氟尿嘧啶或其衍生物一线治疗晚期食管癌的有效率在39.3%～75%，二线化疗的有效率为25%～45%，其主要不良反应为：3/4级白细胞低下发生率为42%～53%，3级贫血及血小板减少均在20%以下。Li等[9]研究多西紫杉醇联合卡培他滨二线治疗进展期食管鳞癌的Ⅱ期临床研究显示有效率为23.3%，CR0例，PR7例，3/4级不良反应中，白细胞减少发生率为33.3%，贫血为16.7%，血小板低下为10%，显示出较高的安全性。本研究回顾性分析紫杉联合氟尿嘧啶一线治疗食管癌的疗效及安全性，对11例一线接受单纯化疗的患者进行疗效及血液学相关毒性分析，总有效率为27.27%，可能与本组一部分患者未能完成4～6周期化疗有关。化疗毒性方面，Ⅲ～Ⅳ级白细胞低下的发生率为18.18%。Ⅰ级血红蛋白低下为5例，Ⅱ级血红蛋白低下为1例；仅有1例发生了Ⅰ度血小板低下，均较既往文献报道明显减少。我们认为有必要进行前瞻性的研究来进一步分析紫杉联合氟尿嘧啶为一线治疗食管癌的疗效及安全性。

目前，放化疗已成为局部晚期食管癌的标准治疗，紫杉、氟尿嘧啶及其衍生物、铂类之间的两药或三药联合放疗已广泛应用于食管癌的放化疗[10-12]。Schnirer等[8]就积极探索紫杉醇、氟尿嘧啶联合同步放疗治疗食管及食管胃结合部肿瘤的疗效及安全性，治疗后5例患者接受了根治性手术，1例达到病理学完全缓解，2例达到病理学部分缓解(>90%肿瘤组织坏死)；在未手术的5例患者中，1例出现病理学完全缓解，1例SD，3例出现PD，总体有效率达到了40%。治疗不良反应主要为Ⅰ/Ⅱ级非血液学毒性，未发现白细胞及血小板减少等血液学毒性。随后的Ⅰ期临床研究摸索多西紫杉醇联合氟尿嘧啶同步放化疗治疗进展期食管癌的疗效和不良反应，结果显示有效率达到85.7%，血液学毒性方面仅1例发生2度白细胞低下[13]。最近，Matsumoto等[14]采用多西紫杉醇+S-1同步放化疗治疗食管癌，结果显示有效率达76.4%，主要不良反应为骨髓抑制，但在治疗过程中出现1例治疗相关性死亡。 本回顾性研究29例患者接受了放疗联合紫杉与氟尿嘧啶治疗举步中晚期食管癌，治疗后CR2例，PR18例，SD7例，PD2例，总体有效率为68.97%，疾病控制率为93.10%，与既往文献报道[15]相似。血液学毒性方面，主要不良反应为白细胞低下，发生Ⅲ～Ⅳ度白细胞低下的发生率为24.14%。Ⅰ～Ⅱ级血红蛋白低下为15例，有5例发生了Ⅰ～Ⅱ级血小板低下，因此该方案同步放化疗具有很高的安全性。在本研究中，我们还发现同步放化疗组交诱导化疗组具有更高的有效率和CR率，但可能因为样本量少而未达到统计学差异。

综上所述，在食管癌综合治疗中，紫杉类药物联合氟尿嘧啶是一个安全有效的化疗方案，其临床价值值得进一步临床研究探讨。

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Therapeutic effect and safety of taxane combined with fluorouracil as first-line chemotherapy in combined modality therapy of esophageal cancer

CHENYong*,JINHui,ZUOJing,etal.
*DepartmentofOncology,ClinicalMedicalCollegeofYangzhouUniversity,Jiangsu,Yangzhou225001,China

Objective To investigate the therapeutic effect and hematological toxicity of taxane combined with fluorouracil as first-line chemotherapy in combined modality therapy of esophageal cancer.Methods The clinical data about 40 patients who were newly diagnosed or postoperatively recurred in our hospital from November 2011 to December 2014 were retrospectively analyzed. These patients were treated by taxane combined with fluorouracil or and its derivant. The therapeutic effect and hematological toxicity were observed and analyzed.Results The response rate (RR) and disease control rate was 57.50% and 90.00%, respectively in all the 40 patients (CR 2cases,PR 21 cases,SD 13 cases and PD 4 cases).Among 40 patients, 11 patients received chemotherapy only, and the RR and disease control rate was 27.27% and 81.82%,respectively.The hematologic toxicity was mainly neutropenia,with the incidence rate of grade Ⅲ/Ⅳ neutropenia being 18.18%, and the other 29 patients received concurrent chemoradiotherapy.After treatment, RR and disease control rate was 68.97% and 93.10%,respectively.The main hematologic toxicity was neutropenia,with the incidence rate of grade Ⅲ/Ⅳ neutropenia being 24.14%.Among the 29 patients receiving chemoradiotherapy,16 patients received concurrent chemoradiotherapy and 13 patients received induction chemotherapy before chemoradiotherapy.As compared with the patients in induction chemotherapy group,the patients in concurrent chemoradiotherapy group had higher effective rate and CR rate,however, there were no significant differences between the two groups (P>0.05).Furthermore,therewerenosignificantdifferencesinhematologictoxicitiesbetweenthetwogroups(P>0.05).Conclusion The taxane combined with fluorouracil is effective and safe in the first line chemotherapy of esophageal cancer,which is worthy researching further.

esophageal carcinoma; taxane; fluorouracil; chemoradiotherapy

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.10.006

项目来源：扬州市社会发展科技计划基金(编号：YZ2014181)；江苏省青年医学人才项目(编号：QNRC2016319)，江苏省政府留学奖学金

225001 江苏省扬州市，扬州大学临床医学院肿瘤科(陈勇、张西志、花威、贾青青、孙长江)；河北医科大学第四医院肿瘤科(金辉、左静、李军)

孙长江，江苏省扬州市，扬州大学临床医学院肿瘤科；

E-mail:835052071@qq.com

R

A

1002-7386(2017)10-1464-04

2016-11-03)