高血压肾病患者转化生长因子β1的表达及临床意义

原守平

[摘要] 目的 该研究旨在探讨TGF-β1水平对原发性高血压肾病的早期诊断价值。方法 方便选取2010年6月—2016年6月在该院接受治疗的确诊为高血压肾病的成年患者82例作为实验组，选择同期入院的65名健康者作为对照组，比较分析两组患者的血清TGF-β1的水平、尿mAlb含量及eGFR，并分析其相关性。结果 高血压肾病组血浆TGF-β1（46.6±12.8）ug/L、尿微量白蛋白（mAlb）（18.0±4.2） mg/L水平显著高于正常对照组，而肾小球滤过率估计值（eGFR）（50.7±12.5）mL/（min·1.73 m2）显著低于对照组。高血压肾病组TGF-β1、mAlb与eGFR相比较均具有极为显著的负相关（r2=0.9779）；而对照组TGF-β1、mAlb与eGFR之间无显著的关联性（r2=0.6762）。结论 高血压肾病的病理改变伴随着一个复杂的包含血管损伤与修复的病理性血管重塑过程。高血压肾病的发病机制可能与TGF-β1/Smad 信号转导功能的增强有关。

[关键词] 高血压肾病；生长因子；肾小球滤过率

[中图分类号] R697 [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742（2016）12（b）-0014-03

Clinical Significance of TGF-β1 Expressions in Hypertensive Nephropathy

YUAN Shou-ping

Department of Renal Medicine， Putian First Hospital， Fujian Province， Putian， Fujian Province， 351100 China

[Abstract] Objective The aim of the present study is to explore the potential values for the early diagnosis of primary hypertensive nephropathy. Methods Convenient selection adult patients with hypertensive nephropathy who were treated in our hospital from June 2010 to June 2016 were diagnosed as experimental group. The experimental group consisted of 82 consecutive adult hypertensive nephropathy patients. Sixty five healthy controls were enrolled in this study. The levels of serum TGF-β1， urinary mAlb and eGFR in the two groups were compared and analyzed， and the correlations were analyzed between the two groups. Results The plasma TGF-β1（46.6±12.8）μg/L and microalbuminuria （mAlb） （18.0±4.2）mg/L in the urine were significantly higher and the estimated glomerular filtration rate （eGFR） （50.7±12.5）mL/（min·1.73 m2）was significantly lower in the Hypertensive Nephropathy Group than in the Control. In the Hypertensive Nephropathy Group， TGF-β1 and mAlb showed a significant correlation with eGFR（r2=0.9779）； whereas no siginificant correlations were noted between them in the control group（r2=0.6762）. Conclusion The pathogenesis involved in the process of hypertensive nephropathy might be associated with a complex pathologically vascular remodeling that is comprised of vascular injury and repair. The mechanisms of hypertensive nephropathy might be related to an enhanced function of TGF-β1/Smad signaling pathway

[Key words] Hypertensive nephropathy；Glomerular filtration rate；Growth factors.

轉化生长因子（TGF）-β1是一种同源二聚体多肽，其生物学作用相当广泛，对细胞的分化、增殖具有调节作用，参与血管再生及重构等生物过程。研究表明，TGF-β1作为一种生长因子存在，高血压和其靶器官损害与该基因变异密切相关[1]。肾小球间质纤维化、硬化以及不敏感激素反应可能是由于TGF-β1增多引起，任其发展会导致终末期肾病[2]。除此还发现高血压患者血压与该患者血浆里TGF-β1含量呈正比[3]。研究表明，TGF-β1与高血压肾病的发生、发展和预后密切相关[4]。但其病因至今尚未完全阐明。为探讨TGF-β1水平对原发性高血压肾病的早期诊断价值，方便选取2010年6月—2016年6月在该院接受治疗的82例高血压肾病的成年患者的血浆TGF-β1水平进行了检测，并与常规应用于评估的指标进行对照，现报道如下。endprint

1 资料与方法

1.1 一般资料

实验组为方便选取该院收入连续该院接受治疗的确诊为高血压肾病的成年患者82例。男46例，女36例，平均年龄（57.6±12.0）岁肾功能均有异常，有持续性或间歇性蛋白尿。高血压病史均在5～10年以上。标准高血压诊断依据为收缩压>21.28 kPa及（或）舒张压≥12.64 kPa，该诊断依据与WHO标准相符合。肾脏损害程度的分期根据美国国家肾脏基金会颁布的标准进行。患者的高血压肾病分期为2期69例，3期13例。所有病人均接受降压、扩血管、抗炎、抗凝、改善微循环等综合性治疗。选择同期入院的65名健康者作为对照组，其中男42例，女23例，年龄为45～62岁，平均年龄为（55.4±1.8）岁。在两组数据中患者病情、年龄等数据资料，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 观测指标

指标检测包括尿微量白蛋白（mAlb）、血浆TGF-β1和肾小球滤过率估计值（eGFR）。对所有研究对象的早晨第2次清洁中段尿液进行收集，收集量为5 mL，经过离心沉淀10 min，转速为300 r/min，完成后对上层清液进行取样。运用干化学尿液分析仪及配套试纸对尿蛋白含量进行测定；使用试剂通过乳胶增强免疫比浊法进行mAlb检测。在研究对象清晨空腹条件下取静脉血5 mL。静脉血取样工作与血清分离后，在-20℃温度条件下冷藏保存。使用试剂盒运用ELISA法完成血清TGF-β1检测工作。eGFR是根据我国eGFR协作组颁布的简易计算公式可以得出：eGFR = 175×（肌酐mg/dL）-1.234×年龄-0.179×性别（男性=1，女性=0.79）

1.3 统计方法

该文应用SPPS 22.0统计学软件进行了近似服从正态分布的定量分析，结果用平均数±标准差（x±s）进行表达，采用t检验进行组间比较。统计结果P<0.05（或P<0.01）时，差异有统计学意义。对因变量与自变量之间的关联作一元线性回归分析。当| r |≥0.8时，视为高度相关；当0.5≤| r |<0.8时，视为中度相关；当0.3≤| r |<0.5时，视为低度相关；当| r |<0.3时，视为不相关。

2 結果

与正常对照组进行比较发现，高血压肾病组mAlb、TGF-β1值明显偏高，但与对照组相比eGFR水平明显偏低，具体情况见表1。高血压肾病组TGF-β1、mAlb与eGFR相比较均具有极为显著的负相关（图1）；而对照组TGF-β1、mAlb与eGFR无显著关联（TGF-β1：Y = -1.3145X+141.42， r = 0.2766；mAlb：Y=0.0598X + 114.4， r = 0.071）。

3 讨论

通常机体所分泌的TGF-β处于非活化状态，需要酸性环境处理或纤维蛋白溶酶、尿激酶、MMPs、血小板反应素等蛋白酶的裂解作用才转变为活化状态的TGF-β。被激活的TGF-β与细胞表面的受体结合，启动细胞内的信号转导。TGF-β主要通过膜表面的TβRI和TβRII发挥生物学效应。Smad蛋白分子量为42～60 kDa，在氨基和羧基末端有2个同源结构域MH1和MH2，以利于与富脯氨酸蛋白的连接序列结合[5]。TβRI和TβRII为糖蛋白，分子量分别为55 kDa 和70 kDa，其核心多肽包含500～570个氨基酸。其中，TβRI 过去称作ALK5，而活化素型TβRI（ActR-IB）则被称作ALK4。Smad4又称DPC4（在胰腺癌基因位点4被删除，deleted in pancreatic carcinoma locus 4）。它是一种候补肿瘤抑制基因，位于染色体18q21，常在胰腺癌发生突变或缺失[3]。TGF-β可启动血管重塑效应，影响动脉硬化发展。它需要两种细胞内转录介质Smad2和Smad3的参与。Smad2和Smad3的磷酸化形式与Smad4构成异聚复合体，然后转入核内，参与调控基因表达。TGF-β/Smad信号转导系统能够刺激链蛋白聚糖的表达而促进脂质聚集。TGF-β/Smad信号转导系统也可提升细胞周期蛋白依赖型激酶抑制剂的活性以及p15Ink4B和p21Waf1/Cip1的活性，藉此影响细胞增殖反应和细胞对凋亡的敏感性[4]。

TGF-β1已牵涉几种的控制不良的高血压，包括：左心室肥大，高血压性血管重塑的长期的慢性后遗症，和终末期肾病。血管紧张素II是TGF-β1产生的已知刺激物；因此，TGF-β1可以是血管紧张肽Ⅱ诱导的高血压损伤的重要介质。虽然大部分TGF-β1的生物作用在自分泌或旁分泌介导，由TGF-β1转基因小鼠已经证明阙高循环水平可以介导肾脏纤维化和功能逐步丧失[5]。

对成年人正常的eGFR >90 mL/（min·1.73 m2），据美国国家肾脏基金会（因为计算最适合估计肾功能降低，当前的数字仅1次报告的值都小于60 mL/（min·1.73 m2），低于60 mL/（min·1.73 m2）的eGFR：建议出现一些肾脏损害，测试可以被重复，以查看是否异常结果仍然存在。慢性肾脏疾病诊断标准是肾脏损伤或eGFR小于60 mL/（min·1.73 m2），持续时间≥3个月[6]。肾小管处于早期损害时会表现出肾小管上皮细胞坏死、凋亡、剥落等情况；缺血情况下肾小管上皮细胞脱落，使得永久性肾单位功能丧失；肾小管萎缩、间质纤维化主要由残余肾单位肾小管代谢亢进引发。对于原发性高血压患者来说早期诊断尤为重要，因为其肾损害加重处于进行性状态[7]。当机体处于健康状态，肾小球滤过膜不允许mAlb透过，因此mAlb在尿液里含量少。对mAlb含量进行把控，能完成早期肾损害预测，mAlb也能够对血管内皮的相关状况进行反映[8]。mAlb具备较为简便的检测方法，只需要对尿液进行24 h留取，倘若存在30～300 mg/24 h尿蛋白量就可以确诊[9]。结果表明，与正常对照组相比高血压肾病组血浆TGF-β1[（46.6±12.8）μg/L]、mAlb值[（18.0±4.2）mg/L]明显较高，而eGFR（50.7±12.5）mL/（min·1.73 m2）显著低于对照组。TGF-β1、mAlb与eGFR相比较均具有极为显著的关联性（r2=0.9779）。肾功能损害可以把TGF-β1和mAlb看作其敏感指标，通过这两种指标体内变化可以对肾功能损伤进行有效反映。endprint

学者秦建华[2]的研究发现，糖尿病肾病伴高血压患者中RAAS和血清TGF-β1，随着分期增加，TGF-β1、RAAS水平显著增加，二者之间的相互作用，会增加糖尿病肾病伴高血压患者肾功能损害。学者孙志敏等[6]血清TGF-β1、LOX-1水平与高血压患者血压呈正相关，TGF-β1和LOX-1是高血压的危险因素；因此，控制血清TGF-β1和LOX-1水平可能有利于降低患者血压水平。学者梅艳等[10]的研究表明，老年高血压肾病患者外周血TGF-β1水平显著升高，且与肾功能受损程度呈正相关，具有一定辅助诊断价值。进行血清mAlb以及TGF-β1的检测对高血压肾病患者而言有必要进行，对肾功能损害做到早发现、早治疗，从根本上减少重度肾病发生概率及其死亡率，保证患者身体状态相对健康。

[参考文献]

[1] 杨建峰，石晓鹏，赵丹，等. TGF-β1 rs1800469基因多态性与新疆汉族原发性高血压的相关性研究[J].石河子大学学报：自然科学版， 2010，10（5）：576-581.

[2] 秦建华， 蔚桦， 欧三桃. RAAS、血清转化生长因子-β1对糖尿病肾病伴高血压患者肾功能影响研究[J]. 中国中西医结合肾病杂志， 2015，16（3）： 219-222.

[3] 张增海，李桂英，张关莲，等.慢性肾脏病患者血清、尿液转化生长因子β1与肾功能的关系国外医学：医学地理分册，2012，33（2）：120-122.

[4] 刘香锟，侯超，王勇.转化生长因子β1联合尿微量白蛋白在高血压肾病中的诊断价值[J].临床荟萃， 2014，29（8）：928-929.

[5] 王婉宁， 李佳， 马福哲， 等. 血管紧张素II 1型受体拮抗剂对糖尿病肾病大鼠肾小球内12-脂氧合酶活性及P钙黏蛋白[J]. 表達的影响中华肾脏病杂志，2013，29（3）：210-215.

[6] 孙志敏，郭力刚. 原发性高血压病患者血清转化生长因子β1，和凝集素样氧化低密度脂蛋白受体-1水平与血压的相关性研究[J]. 中国全科医学，2014， 17（14）： 1609-1613.

[7] 张慧玉， 田玲， 王兰英，等.尿微量清蛋白、β2微球蛋白及尿表皮生长因子与儿童过敏性紫癜早期肾损伤的相关性研究[J]. 临床荟萃，2013，28（11）：259-260.

[8] Xu Y，Yang S， lluang，J， et al. TGF-β1 induces autopliagy and promotes apoptosis in renal tubular epithelial cells[J]. lnt Mol Med， 2012，29（5）：781-790.

[9] Ning XH，Ge XF， Cui Y， et al. Ulinastatin inhbits unilateral obstrnrtiorrindnred renal interstitial fihrosis in rat， viatransforming growth factor beta/Smad signaling pathways[J]. Int Immunop harmaco1，2013，16（2）：406-413.

[10] 梅艳， 罗惟， 张馨琢. 转化生长因子β对老年高血压肾病诊断价值的临床研究[J]. 临床和实验医学杂志， 2016，15（11）： 1051-1054.

（收稿日期：2016-09-15）endprint