丹红注射液与长春西汀联合治疗缺血性脑血管病的综合评价

侯 新 牟稷征 王丽霞

(中国中医科学院广安门医院药剂科,北京,100053)

丹红注射液与长春西汀联合治疗缺血性脑血管病的综合评价

侯 新 牟稷征 王丽霞

(中国中医科学院广安门医院药剂科,北京,100053)

目的:从安全性、有效性、经济性3方面对丹红注射液与长春西汀联合治疗缺血性脑血管病进行综合评价与分析。方法:应用Meta分析方法和成本-效果法,对纳入的10篇文献进行综合分析。结果:根据纳排标准,共纳入10篇文献,953例患者,Meta分析结果显示,观察组较对照组疗效明显[OR=3.67,95%CI(2.45,5.51),P<0.01],能够明显改善神经功能缺损评分[MD=-3.17,95%CI(-4.89，-1.44),P<0.01],明显降低hs-CRP水平[MD=-1.57,95%CI(-2.92，-0.22),P<0.01]及IL-6水平[MD=-1.11,95%CI(-1.72，-0.49),P<0.01]。不良反应率2组患者比较较[OR=0.62,95%CI(0.24,1.63),P=0.33]差异无统计学意义(P>0.05)。成本-效果法结果显示:对照组成本效果比较观察组低(C/E=134.35～201.52、200.38～312.66),增量成本效果比(△C/△E),即每增加一个单位效果,观察组需多增加成本341.88～1 171.07元。结论:联合应用丹红注射液和长春西汀在治疗效果方面优于对照组,同时未增加不良反应发生率,但从经济学方面考虑,联用所用成本较高,提示在临床应结合患者的情况选择用药方案。

丹红注射液;长春西汀;缺血性脑血管病;有效性;安全性;经济性

缺血性脑血管病又称脑缺血性疾病,是一不同程度的缺血性脑血管疾病的总称,包括脑梗死和短暂性脑缺血发作等。我国脑血管病死亡人数占总死亡人数的20%以上。丹红注射液主要成分丹参、红花,两者均为活血化瘀之要药,两者相须为用,活血化瘀之功更甚。现代药理研究发现丹红注射液具有较强的抗血小板聚集和降低血液黏滞度的作用,还能够抗炎性反应损伤、保护血管内皮、抗细胞凋亡等作用,对脑梗死预后有很好的保护组织再损伤的作用。长春西汀是小蔓长春花中分离出的吲哚类生物碱,能改善大脑代谢、血流量以及血液流变学性质等作用,归属于脑血管扩张药,临床常用于治疗缺血性脑中风和其他由脑血管病变引起的疾病[1]。近年来临床上常用两者联合治疗缺血性脑血管病,本文就二者联合用药比较单用治疗缺血性脑血管病的安全性、有效性、经济性进行综合评价与分析。

1 材料与方法

1.1 文献检索 计算机检索CNKI、Wanfangdata、VIP、PubMed数据库,查找丹红注射液联合长春西汀治疗脑血管疾病的相关文献,检索时限为每个数据库建库至2017年公开发表的文献,中文检索式为“丹红注射液并长春西汀”,英文检索式为“Danhong injection AND Vinpocetine”。

1.2 纳入标准 1)临床随机对照试验;2)诊断符合2015年中国脑血管疾病分类中的缺血性脑血管病;3)干预措施:观察组联合应用丹红注射液和长春西汀的临床RCT试验,对照组为单用丹红注射液或长春西汀,或其他常规用药;4)试验以1个疗程为治疗时间,每疗程时间在14 d左右。

1.3 排除标准 1)观察组除常规用药还有其他联合用药情况;2)综述、药物基础研究,明显不相关文献,重复文献等;3)信息不完整或错误而无法使用的。

1.4 结局指标 1)总有效率;2)神经功能缺损评分(NIHSS评分);3)超敏C-反应蛋白(hs-CRP);4)白细胞介素-6(IL-6);5)不良反应发生率。

1.5 资料提取 采用EndNote X7文献管理软件对文献进行筛选,由两位工作人员依据纳排标准,独立对资料进行收集与整理,根据资料收集表收集以下内容:1)基本信息,包含作者、发表时间和题目;2)研究方案,包含治疗总病例数、有效人数、对照措施、长春西汀和丹红注射液的用法用量、治疗疗程、不良反应的病例数和症状;3)研究指标,NIHSS评分、超敏C-反应蛋白水平、白细胞介素-6水平。

1.6 文献质量评价 参照Cochrane系统评价员手册4.2.2,对归纳入的每一项研究进行质量评估。评估的因素包括:1)是否高度随机;2)分配方案是否隐藏;3)是否对研究对象、治疗方案实施者、研究结果测量者采用盲法;4)结果数据是否完整;5)是否选择性报告结果;6)其他偏倚来源。文献质量分级:满足以上所以评估因素的为A级;评估因素仅有一条部分不满足或不清楚的为B级;评估因素多条不完整或不正确的为C级。

1.7 统计学方法 使用WPS表格对相关数据进行整理,采用Revman 5.3软件进数据分析。统计量以比值比(OR/MD)及95%置信区间(CI)表示。用卡方检验和I2值来评估异质性大小:卡方检验的P值小于0.1或I2大于50%时,则表明各研究间存在异质性,应用随机效应模型进行合并统计量分析,否则采用固定效应模型合并分析。采用漏斗图分析潜在的发表偏倚。

2 结果

2.1 纳入文献情况及质量评估 最终纳入研究文献10篇,其中观察组干预措施均为长春西汀+丹红注射液,对照组3篇以丹红注射液作为对照,7篇以长春西汀作为对照;疗程以14 d为主,仅1篇为21 d;3篇研究中对不良反应进行了描述;纳入研究中丹红注射液与长春西汀所用治疗剂量均在说明书范围内。纳入患者共953例,其中联合用药组共488例,累计治疗有效总数为452例,对照组共465例,累计治疗有效总数为360例。纳入文献质量:随机方法:2篇充分,8篇不清楚。分配隐藏:10篇都不清楚。盲法:均未使用盲法。基线情况:10篇基线均有可比性。描述失访:均未描述。所有纳入文献质量均为C。其基本情况见表1、表2。

表1 纳入文献的基本信息及一般特征(n)

注:表中“-”代表文献中未描述该信息;结局指标中:①NIHSS评分,②hs-CRP水平,③IL-6水平。

2.2 Meta分析结果

2.2.1 总有效率 总有效性研究共纳入10篇文献,共收录患者953例患者,其中观察组共有448例,总有效率为92.62%;对照组共465例,总有效率为77.41%。异质性检验结果显示,P=0.90,I2=0%,表明结果具有同质性,故采用固定效应模型。合并统计量OR值和95%CI为3.67[2.45,5.51]。总效应Z=6.30(P<0.01),说明观察组与对照组有效性之间的差异有显著统计学意义。见图1。

表2 纳入文献的质量评价

依据不同对照组对总有效率进行亚组分析,结果如下:观察组与长春西汀组:共有文献7篇,异质性检验结果显示,P=0.90,I2=0%,表明结果具有同质性,故采用固定效应模型。合并统计量OR值和95%CI为4.40[2.57,7.54]。总效应Z=5.41(P<0.01),说明观察组与长春西汀组有效性之间的差异有显著统计学意义。

观察组与丹红注射液组:共有文献3篇,异质性检验结果显示,P=0.61,I2=0%,表明结果具有同质性,故采用固定效应模型。合并统计量OR值和95%CI为2.82[1.51,5.25]。总效应Z=3.26(P<0.01),说明观察组与丹红注射液组有效性之间的差异有显著统计学意义。

漏斗图以OR值4.04为中心,对称性较差,可能存在发表偏倚。见图2。

图1 观察组与对照组的总有效率的森林图

2.2.2 NIHSS积分 纳入文献中有4篇对观察组与对照组的NIHSS评分治疗前后改变进行了报道。异质性检验结果显示,P=0.0008<0.1,I2=82%>50%,表明结果具有异质性,故采用随机效应模型。合并统计量MD值和95%CI为-3.17[-4.89，-1.44]。总效应Z=3.60(P=0.0003<0.01),说明合并效应差异有统计学意义。提示观察组在改善患者神经功能方面可能优于对照组。见图3。

图2 观察组与对照组的总有效率的漏斗图

图3 观察组与对照组的NIHSS评分的森林图

2.2.3 血清超敏C-反应蛋白水平 纳入文献中有3篇对观察组与对照组治疗前后血清超敏C-反应蛋白(hs-CRP)的水平进行了报道。异质性检验结果显示,P=0.001<0.1,I2=85%>50%,表明结果具有异质性,故采用随机效应模型。合并统计量MD值和95%CI为-1.57[-2.92，-0.22]。总效应Z=2.28(P=0.02),说明合并效应差异有统计学意义。提示观察组在降低hs-CRP水平方面可能优于对照组。见图4。

图4 观察组与对照组的hs-CRP的森林图

2.2.4 白细胞递质-6水平 纳入文献中有2篇对观察组与对照组治疗前后白细胞介素-6(IL-6)的水平进行了报道。异质性检验结果显示,P=0.92,I2=0%,表明结果具有同质性,故采用固定效应模型。合并统计量MD值和95%CI为-1.11[-1.72，-0.49]。总效应Z=3.52(P=0.0004<0.01),说明合并效应差异有统计学意义。提示观察组在降低IL-6水平方面可能优于对照组。见图5。

图5 观察组与对照组的IL-6的森林图

2.2.5 不良反应发生率 纳入文献中有3篇对用药后不良反应进行了报道,其中2篇文献中不良反应。异质性检验结果显示,P=0.72,I2=0%,表明结果具有同质性,故采用固定效应模型。合并统计量OR值和95%CI为0.62[0.24,1.63]。总效应Z=0.97(P=0.33),说明合并效应无显著统计学意义。提示丹红注射液不会增加联合用药后不良反应的发生率。见图6。

图6 观察组与对照组不良反应发生率的森林图

2.3 药物经济学分析 本次研究不考虑其他成本,只考虑丹红注射液和长春西汀注射液的药费成本,药费价格参照我院2017年药品零售价,丹红注射液为44.53元(10 mL/支),长春西汀注射液为52元(2 mL:10 mg/支);效果以治疗的总有效率计。分别计算2种方案的成本-效果比(CRE),再用增量成本效果比(ICRE)比较2种治疗方案的相对经济性和有效性。观察组的成本及成本效果比分别为185.59～289.59、200.38～312.66,对照组的分别为104～156、134.35～201.52,增量成本效果比为341.88～1 171.07。对照组成本及成本效果均较观察组低,且每增加一个单位效果,观察组较对照组多花费341.88～1 171.07。见表3。

表3 观察组与对照组药物经济学比较结果

3 讨论

本研究共纳入10篇RCT文献,总患者例数为953例。对总有效率纳入的10篇文献,绘制漏斗图,其对称性较差,存在发表偏倚的可能性较大。由于文献中药物所用剂量不同,对总有效率及主症积分、检验指标的证据质量级别较低。

有研究表示,在缺血性心脑血管疾病中,hs-CRP含量明显升高,且CRP能够刺激血管内皮细胞释放IL-6等炎性反应因子,发生炎性反应级联反应,可造成脑缺血后第2次损伤[11]。本研究结果表明联合应用丹红注射液和长春西汀不仅能够明显改善患者神经功能的缺损,还可以降低hs-CRP、IL-6水平,可预防和减轻脑血管缺血后的二次损伤。

纳入文献中共有3篇文献对不良反映情况进行了描述,不良反应症状为皮疹、头晕、头痛、恶心、呕吐、面红等,未有严重不良反应。但在临床发现,长春西汀与丹红注射液在连续输液过程中,输液管中变为黄色混浊液体,且有絮状物产生,表明两者存在配伍禁忌[12]。所以在临床联合应用时应注意间隔时间或在2种输液间加入间隔液,从而保证临床用药安全。

因纳入文献所用药物厂家不同,且有部分厂家已不生产此药物,故在制定分析所用价格时,采用我院2017年零售价统一进行评价。11篇文献中因所用药物的剂量不同,价格在一定范围内浮动。观察组的有效率较对照组高,但从经济学方面,每增加一个疗效,观察组所用的成本较高。在选择联合用药时需要根据患者的本身经济能力,选用有效、经济的用药方案。

本研究因纳入文献数量较少,结果证据级别较低,经济学的研究未能全面考虑所用成本。因此需要大样本、多中心的试验,进一步对长春西汀联合丹红注射液在治疗脑血管疾病进行综合性的评价。

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(2017-03-23收稿 责任编辑：王明)

Danhong Injection with Vinpocetine in Treating Ischemic Cerebrovascular Disease:A Comprehensive Evaluation

Hou Xin, Mu Jizheng, Wang Lixia

(DepartmentofPharmacy,Guang′anmenHospitalaffiliatedtoChinaAcademyofChineseMedicineScience,Beijing100053,China)

Objective: To evaluate the Danhong combined with Vinpocetine for cerebrovascular diseases in terms of efficacy, safety and economy. Methods: A total of 11 articles were analyzed by meta-analysis and cost-effect method. Results: According to the inclusive and exclusive criteria, 10 articles (953 patients) were included. Meta-analysis showed that the treatment group had significant effect [OR=3.67, 95%CI (2.45, 5.51),P<0.00001], the NIHSS was improved [MD=-3.17, 95%CI (-4.89，-1.44),P<0.01] and the level of hs-CRP was reduced [MD=-1.57,95%CI (-2.92，-0.22),P<0.01] and IL-6 [MD=-1.11, 95%CI(-1.72，-0.49),P<0.01]. There was no significant difference in the adverse reaction rate between the two groups [OR=0.62, 95%CI(0.24,1.63),P=0.33].The cost of the control group was lower than that of the treatment group (C/E=134.35～201.52,200.38～312.66). For each additional unit effect, the cost of the treatment group was higher (△C/△E=341.88～1 171.07). Conclusion: The effect of Danhong injection combined with Vinpocetine in the treatment is superior to that of the control group, without higher incidence of adverse reactions. From the economic point of view, the combination treatment has higher cost, suggesting that the clinical selection and medication plan should depend on patients′ reality and condition.

Danhong Injection; Vinpocetine; Ischemic cerebrovascular disease; Efficacy; Safety; Economy

北京药学会临床药学研究项目

侯新(1992.12—),女,硕士研究生,研究方向:中药临床药学方向,E-mail:houxin1206@163.com

王丽霞(1962.06—),女,硕士,主任药师,硕士研究生导师,研究方向:中药临床药学;E-mail:wanglixia626@126.com

R255.2

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2017.05.031