氨基酸类神经递质与认知活动关系及中医药应用的研究进展

王蕾+赵明镜+杨涛+赵久丽+孟伟++赵一舟++韩小婉

[摘要] 脑内氨基酸是中枢神经系统内重要的神经递质，其通过对神经元兴奋性和抑制性的控制在认知活动过程中发挥着举足轻重的作用。本文综述了兴奋性氨基酸神经递质谷氨酸和天门冬氨酸及其受体，抑制性氨基酸γ-氨基丁酸和受体，以及牛磺酸在认知活动中的最新进展；综述了填精补髓、健脾补肾、益气活血化瘀涤痰、芳香开窍、宁脑安神等不同治则的中药通过调节脑内氨基酸类神经递质的含量或受体的活化程度，从而改善认知功能和减轻脑病变后损伤。全面认识中医药对氨基酸类神经递质的影响将有益于认知障碍类疾病的防治。

[关键词] 神经递质；氨基酸类神经递质；认知功能；中医药

[中图分类号] R285.5 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2016）12（b）-0040-04

Research progress on the relationship between amino acid neurotransmitter and cognitive activity and on the application of traditional Chinese medicine

WANG Lei ZHAO Mingjing YANG Tao ZHAO Jiuli MENG Wei ZHAO Yizhou HAN Xiaowan

Key Laboratory of Chinese Internal Medicine， Ministry of Education & Dongzhimen Hospital， Beijing University of Chinese Medicine Key Laboratory of Qi-tonifying and Blood-activating Therapeutic Rules for Cardiovascular Diseases， State Administration of Traditional Chinese Medicine Laboratory for Integrated Traditional Chinese and Western Medical Research of Qi-Blood， Beijing 100700， China

[Abstract] Amino acids in the brain are important neurotransmitters which plays pivotal roles through regulating the excitement or inhibition of neurons in the central nervous system. This paper reviews the latest progress of the excitatory amino acid neurotransmitter including glutamate， aspartate and their related receptors， inhibitory amino acid γ-amino butyric acid and its receptors， and the taurine in cognitive activities. Meanwhile， the paper also summarizes that Chinese herbs of different therapeutic principles （replenish essence and marrow， strengthen the spleen and tonify the kidney， supplement Qi and activate blood circulation， disperse blood stasis and resolve phlegm， induce resuscitation with aroma， ease brain and clam soul） improve the mechanism of cognitive function by adjusting the contents of amino acid neurotransmitters or modulating the activation degree of their receptors. The comprehensive understanding effects of traditional Chinese medicine on amino acid neurotransmitters will be beneficial for the prevention and treatment of cognitive impairment diseases.

[Key words] Neurotransmitter； Amino acid neurotransmitter； Cognitive function； Traditional Chinese medicine

認知功能活动是大脑高级神经活动的表现，往往伴随着复杂的神经生理和生化机制。氨基酸作为大脑中复杂神经通路的突触传递在人类认知功能活动过程中起至关重要的作用，而中医药可以通过调节脑内氨基酸类神经递质的含量或受体激活从而改善认知功能以及减轻脑病变后的损伤反应。本文就目前有关氨基酸类神经递质与认知活动的关系、中医药调节脑内氨基酸含量，进而改善认知功能障碍的相关研究进展进行综述。

1 氨基酸类神经递质与认知

在神经系统内存在着各种氨基酸，其中有一些氨基酸是中枢神经系统的神经递质。根据其对中枢神经元的兴奋或抑制作用可以将这些神经递质分为兴奋性氨基酸（excitatory amino acids，EAAs）和抑制性氨基酸（inhibitory amino acids，IAAs）。还有一种含硫氨基酸类神经递质主要是牛磺酸（taurine，Tau），既不属于EAAs也不属于IAAs。这些氨基酸不仅参与神经元通信、神经可塑性、神经营养、发育，而且还与认知活动过程有紧密的联系。

1.1 EAAs与认知

EAAs广泛存在于哺乳动物体内，以谷氨酸（glutamate，Glu）和天门冬氨酸（aspartic acid，Asp）为主。Glu是脑内主要的兴奋性神经递质，在海马以及大脑皮质中的含量最为丰富，其介导的兴奋性信号传导可以影响哺乳动物的脑功能，包括学习记忆等认知功能。Asp与各种神经元活动密切相关，包括视觉生理学、神经形成、学习记忆等过程。在动物大脑中，适量的Glu是维持细胞正常生理活动所必需的，但是如果胞外Glu浓度过高，使大量的离子型受体通道开放，导致持续性细胞内Ca2+水平增高，则会产生细胞毒性，导致神经元损伤[1]。最近几年有研究发现，囊泡谷氨酸转运体（VGLUT）能够特异性地将胞质中的谷氨酸转运进突触囊泡，由于VGLUT作为囊泡谷氨酸填充的决定因素，其在阿尔茨海默病（alzheimer disease，AD）的兴奋性毒性发病机制中发挥重要作用，有可能成为防治AD的药物靶点[2-3]。

EAAs的受体主要分为5型：即N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体、红藻氨酸（KA）受体、2-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸（AMPA）受体、1-氨基环戊烷-1，3-二羧酸（ACPD）受体和 L-2-氨基-4-磷酸基戊酸（L-AP4）受体。NMDA受体是目前研究较为深入的受体之一，其与中枢神经系统长时程增强的诱导、神经的营养发育、学习和记忆等复杂的生理功能密切相关。在正常生理条件下，NMDA受体活性可促进神经的保护作用，对抗细胞凋亡以及兴奋性损伤，因此，抑制NMDA受体活性可以导致神经元直接死亡或者使神经元易受二次创伤，而激活的NMDA受体主要由Ca2+介导，异常的Ca2+内流可以通过NMDA受体而引起神经元的减少或损伤以及某些神经病变性疾病[4]。另有研究发现，AMPA受体根据神经元功能状态的不同其在突触部位的数量和组成也不同，并通过与膜蛋白的相互作用，调节突触的可塑性和稳定性，其与NMDA受体的协同作用对长时程增强的产生具有重要意义[5]。

1.2 IAAs与认知

γ-氨基丁酸（γ-amino butyric acid，GABA）是中枢神经系统内最丰富的抑制性神经递质，大约30%的突触以GABA作为神经递质，其在大脑黑质中浓度最高。与GABA结合的受体主要包括GABAA受体和GABAB受体。

老年人随着年龄的增长而出现的认知功能下降，可能是由于大脑中无法得到足够的GABA，一项基础研究发现，短尾猴随着年龄的增加而出现的视觉恶化，在注入GABA受体及GABAA受体激动剂后，视觉得到很大程度的恢复，已经衰老的细胞表现出年轻的特征[6]。最近的一项临床研究发现，抗抑郁病药物舍曲林联合GABA治疗后，抑郁症患者的记忆、学习思维等各项认知功能都得到显著的改善，该研究还提示中枢GABA功能的缺陷参与了抑郁症的发病机制，GABA系统能够增强五羟色胺（5-HT）系统的功能，其受体拮抗剂借助5-HT系统表现出类似抗抑郁的作用[7-8]。以往研究证实，GABA作为中枢介质，是神经系统潜在的营养因子，能够促进脑代谢，治疗各类脑病引起的记忆功能下降[9-10]。

1.3 Tau与认知

Tau是一种二氨基乙磺酸，在平衡大脑兴奋性和抑制性过程中发挥重要作用[11]。以往的研究发现，Tau能够增强海马依赖性学习以及记忆保留能力[12]，但是这种学习能力提高的机制并不明确。最近的研究发现，Tau在体外能够增加成人脑室下区神经干/祖细胞的增殖[13]，为此Gebara等[14]又做了深入的研究，发现Tau不仅可以促进衰老小鼠海马齿状回干细胞的增殖，同时对未成熟的神经元、小神经胶质细胞以及神经干/祖细胞都有促进增殖的作用，提示Tau对类星形胶质细胞的强激活作用有利于认知功能的发挥，同时这也可能成为改善人类由于衰老而引起认知障碍的新疗法。另有研究发现，给予成年雄性豚鼠300 mg/kg的Tau之后，会出现神经损伤的情况[15]，成年小鼠在慢性摄入Tau之后出现了运动性学习障碍[16]，研究者猜测低剂量的Tau对神经系统具有保护作用而高剂量或长期摄入Tau则会产生毒性作用。因此能否通过补充Tau来促进大脑发育改善认知功能障碍以及如何补充、补充剂量等问题都有待进一步的研究。

2 中医药对认知障碍性疾病中氨基酸类神经递质的作用

认知障碍是由于各种原因导致认知功能出现不同程度损害的状态。重者包括血管性痴呆、AD等，轻者主要表现为学习和记忆能力减退等。许多中药通过调节氨基酸类神经递质从而改善认知功能，但是中医药在该领域的研究尚处于动物实验阶段。根据中医治则中医药对氨基酸类神经递质的影响主要有以下几个方面。

2.1 填精补髓

脑为髓海，是精髓和神明高度汇聚之处，脑萎髓空、神机失用是认知障碍的基本病机。中医一般采用益脑填髓的药物来改善患者的认知障碍。高琳娜等[17]通过研究淫羊藿苷对快速老化小鼠脑组织中单胺类及氨基酸类神经递质的影响发现，淫羊藿苷能够增加快速老化小鼠海马中Asp、Tau含量，减少Glu、GABA及谷氨酰胺含量，提示淫羊藿苷可以通过调节EAAs与IAAs代谢平衡从而改善认知功能。陈志宏等[18-19]研究发现，中药复方天年饮能够降低衰老大鼠脑组织中Glu、Asp的含量，升高GABA、甘氨酸（glycine，Gly）含量，促进IAAs的合成与代谢，从而达到延缓衰老的目的，进一步证实了中药填精补髓，温阳益脑的功用。

2.2 健脾补肾

肾为先天之本，人之精与志，皆藏于肾，脾胃为后天之本，主意与思，健脾补肾可以改善认知障礙。范雯等[20]研究发现，补肾活血方能够通过降低海马组织内Glu含量、升高GABA以及Ach、5-HT含量从而改善大鼠的认知障碍，减轻神经元损伤。蛇床子作为温肾助阳的药物，对认知障碍具有较好的改善作用。最近的研究发现，蛇床子素能够降低脑缺血大鼠再灌后72 h内海马中Glu含量，而25.0 mg/kg剂量的蛇床子素对于GABA能够产生先降低后升高的调节作用从而改善脑缺血大鼠学习记忆障碍[21]。而葛根作为健脾类药物，近期有研究发现，其提取物3-甲氧基葛根素能够减少EAAs的神经毒性作用，调节脑内氨基酸类神经递质的含量从而保护急性脑梗死大鼠的神经元[22]。

2.3 益气活血化瘀涤痰

人体脏腑功能失调，阴阳气血失和，津液运化失常往往凝血为瘀，熬津为痰。在认知障碍疾病的患者中，痰瘀互结往往贯穿疾病始终。以往研究发现，丹参能够明显降低实验性AD大鼠以及脑缺血沙鼠脑内Glu的含量，升高GABA、Gly的含量，改善学习记忆功能，推测这可能是其防治AD以及脑缺血的机制之一[23-24]。另有研究已经发现，姜黄提取物、芍药苷等都可以通过降低脑内Glu的含量，抑制EAAs的神经毒性作用从而改善认知功能[25-26]。张新春等[27]选择常用益气活血中药黄芪、赤芍、川芎等的有效部位组成芎芪合剂对大鼠脑缺血-再灌注损伤进行干预，发现大鼠缺血侧脑组织中Glu、Asp的含量降低，谷氨酰胺、GABA的含量升高，组织自我修复能力得到提高。大黄蛰虫丸作为活血祛瘀药，已有研究证明，其可通过降低EAAs的释放，调节脑内EAAs与IAAs的平衡，改善脑缺血引起的脑损伤[28]。

2.4 芳香开窍

“脑为元神之府”，人之灵机记性、思维语言均为脑所主，清窍蒙蔽，则易呆滞、健忘。部分芳香开窍类药物能够兴奋中枢神经系统，改善大脑循环，从而改善学习记忆能力。蒋玉凤等[29]采用易感型自发性高血压大鼠进行清开灵注射液的干预，发现大鼠海马区Glu、Asp含量明显降低，提示该药物起到神经细胞保护的作用。最近，有学者研究发现，麝香酮能够减少氯胺酮麻醉导致的新生大鼠NMDA受体表达上调，在一定剂量范围内还可减少海马神经元的凋亡，但是并不能减轻氯胺酮对树突发育的毒性作用[30-31]。

2.5 宁脑安神

脑为神明之府，主管精神活动，一切精神刺激、七情所伤、五志不和，或年老体衰、起居不时均可上扰于脑，而致脑神紊乱郁蔽。现代药理学研究发现，安神药有抗痴呆和脑保护、提高学习记忆能力等作用[32]。以往的研究发现，远志提取物可以通过减轻Glu的神经细胞毒性作用，抑制神经细胞坏死以及凋亡，保护脑结构及其功能正常[33]。研究发现，酸枣仁汤能够明显改善睡眠剥夺模型大鼠的学习记忆障碍，其机制可能与酸枣仁汤能够降低海马组织内去甲肾上腺素，升高GABA、5-HT活性有关[34-35]，但是其确切机制仍需进一步的探讨。

3 建议与展望

脑内氨基酸类神经递质与认知活动具有密切的联系，其作用机制极为复杂，为中医药的多靶点研究提供了广阔的作用空间。中医药有着丰富的成方、验方，可以为科研工作提供丰富而宝贵的资料，然而中医药在调节脑内氨基酸的研究中仍然有许多方面需要改进。在基础研究方面，单靠测量氨基酸的含量来推测中医药作用的机制是不够的，需要深入探讨中药作用的具体部位、受体、通路等，以阐明中医药多靶点作用机制；在临床方面，还没有通过干预氨基酸类神经递质，改善认知功能的相关临床研究，这方面工作任重而道远。EAAs与IAAs的动态平衡调节是中医药的优势所在，中医药在这方面的研究与开发可能会有新的机遇。

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（收稿日期：2016-08-26 本文编辑：王红双）