HE4在卵巢癌术后复发中的预测价值研究

关鑫　刁海丹

【摘要】 目的 评估人附睾分泌蛋白4（HE4）判断卵巢癌复发的灵敏度和特异度。方法 30例上皮性卵巢癌患者作为研究组， 经过满意的肿瘤细胞减灭术和术后正规化疗后血清HE4和糖类抗原125

（CA125）均降至正常。同时选取30例良性附件手术患者作为对照组。定期进行血清HE4和CA125检测， 观察HE4判断卵巢癌复发的灵敏度和特异度。结果 CA125诊断卵巢癌复发的灵敏度和特异度分别为73.33%和86.67%。HE4诊断卵巢癌复发的灵敏度和特异度分别为86.67%和93.33%。HE4+CA125联合诊断卵巢癌复发的灵敏度和特异度分别为93.33%和93.33%。结论 HE4判断卵巢癌术后复发优于CA125， 两者联合检测灵敏度、特异度更高。

【关键词】 人附睾分泌蛋白4；糖类抗原125；卵巢癌复发

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2016.31.035

卵巢癌治疗后复发是患者5年生存率低的重要原因。加强卵巢癌患者治疗后的随诊监测， 早期发现复发， 是提高其生存率的关键。一直以血清CA125和影像学检查作为术后复发检出最主要的方法。但CA125 经常在非恶性肿瘤疾病中升高， 具有很高的假阳性率。近年HE4在卵巢癌诊断中越来越引起重视。HE4在卵巢癌不表达的组织中也明显升高， 较其灵敏度更高。两者联合检测用于上皮性卵巢癌复发已获美国食品药品管理局（FDA）的批准。

1 资料与方法

1. 1 一般资料 选取本院2013年1月～2016年1月上皮性卵巢癌患者30例作为研究组， 年龄37～63岁， 平均年龄（47.3±10.6）岁；均于手术后病理学确诊；行卵巢癌全面分期手术20 例（Ⅰ期）， 行卵巢癌肿瘤细胞减灭术10 例（Ⅱ、Ⅲ期）。术后接受了以铂类为主的联合化疗6个疗程， CA125及HE4均降至正常。每次复查需要完成妇科检查、血清HE4及CA125检测以及盆腹腔超声或CT或核磁共振成像（MRI）检查。随诊至患者复发、死亡或本实验终止时间2016年1月。15例卵巢癌复发患者均有盆、腹腔新出现病灶并有完整临床和影像学资料。所有复发患者均接受二次肿瘤细胞减灭术获取病理。同时选取30例良性附件手术患者作为对照组。

1. 2 方法

1. 2. 1 应用酶联免疫吸附测定法 （ELISA）检测HE4、CA125。具体操作严格按照仪器及试剂盒说明书进行。

1. 2. 2 以病理学诊断为金标准用于判定HE4、CA125 诊断卵巢癌复发的灵敏度、特异度。HE4、CA125 阳性界定值参照试剂说明书， HE4≥70 pmol/L 为阳性， CA125>35 IU/ml为阳性。

2 结果

2. 1 两组血清HE4和CA125水平比较 研究组CA125中位数为83 IU/ml（32～156 IU/ml）；HE4中位数为103.6 pmol/L

（58～187 pmol/L）。研究组患者中 CA125 水平高于诊断界点13例（11例诊断为卵巢癌复发）， HE4 水平高于诊断界点14例（13例诊断为卵巢癌复发）。对照组CA125中位数为20 IU/ml

（13～50 IU/ml）；HE4 中位數为19 pmol/L（11～40 pmol/L）。对照组患者中 CA125 水平高于诊断界点7例， HE4 水平高于诊断界点未检测到。

2. 2 复发性卵巢癌中各标志物检测的诊断效能 CA125诊断卵巢癌复发的灵敏度和特异度分别为73.33%和86.67%。HE4诊断卵巢癌复发的灵敏度和特异度分别为86.67%和93.33%。HE4+CA125联合诊断卵巢癌复发的灵敏度和特异度分别为93.33%和93.33%。见表1。

2. 3 各时间点CA125与HE4的数值比较 在15例复发的卵巢癌患者中HE4升高的时间明显早于CA125， 约提前6个月。见表2。

表2 不同时间点血清CA125与HE4水平比较（ x-±s， n=15）

时间点（治疗结束后） HE4（pmol/L） CA125（IU/ml）

1个月 45.17±7.26 25.49±3.51

3个月 56.18±7.08 30.17±3.49

6个月 70.68±3.51 30.59±3.66

12个月 72.29±7.54 35.23±7.51

18个月 84.27±9.69 52.74±6.51

24个月 109.51±10.17 67.93±8.21

36个月 127.62±11.48 81.73±9.14

3 讨论

HE4是新近发现的卵巢癌肿瘤标志物。Rosen 等[1]对296 例卵巢癌患者通过免疫组化研究发现， CA125在卵巢癌组织中高表达， 而HE4在CA125不表达的组织中存在高表达。提示HE4较CA125具有更高的特异度， 对其具有补充作用， 且CA125 与HE4 联合应用可明显提高诊断卵巢癌的准确性。

超过80%的晚期卵巢癌患者经过规范的手术治疗及标准化疗治疗后大多能获得临床缓解。但在以后的2～5年里大部分患者面临复发的风险。因此， 需要对这些患者进行科学的管理， 早期发现复发迹象。目前监测卵巢癌复发的策略尚未统一。在复发患者中， 在临床症状和影像检查异常前6～9周时间， 肿瘤标志物会出现异常升高。因此， 监测血清HE4 水平可以早期发现复发， 确定二次肿瘤细胞减灭术的最佳时间， 避免不必要的二探手术。Plotti 等[2]以70 pmol/L 为HE4 异常的临界值， 其灵敏度和特异度分别为73.53% 和100.00%， 均远高于CA125。Schummer 等[3]的研究则发现， 与CA125比较， HE4在复发患者中升高的时间明显早于CA125。从本实验可以看出， 在治疗结束后6个月左右HE4开始升高， 明显早于CA125升高的时间。

本文通过检测血清CA125 和HE4， 研究其在卵巢癌复发患者中灵敏度和特异度。结果显示 CA125 灵敏度73.33%， 特异度86.67%。HE4的灵敏度86.67%， 特异度93.33%， 高于CA125。而二者联合检测的灵敏度及特异度更高， 分别为93.33%、93.33%。本研究结果显示 HE4 在卵巢癌复发方面比 CA125 更有效， 灵敏度及特异度均高， 有很好的预测价值且早于临床症状和体征出现。

总之， HE4 的绝对特异度可能是至关重要的， 尤其适用于监测 CA125 阴性的卵巢癌患者。可以避免不必要的探查性手术和（或）影像学检查。而CA125和HE4联合检测可以更加提高灵敏度及特异度， 更好的预测卵巢癌复发。

参考文献

[1] Rosen DG， Wang L， Atkinson JN， et al. Potential markersthat complement expression of CA125 in epithelial ovariancancer.Gynecol Oncol， 2005， 99（2）：267-277.

[2] Plotti F， Capriglione S， Terranova C， et al. Does HE4 havea role as biomarker in the recurrence of ovarian cancer？ Tumour Biol， 2012， 33（6）：2117-2123.

[3] Schummer M， Drescher C， Forrest R， et al. Evaluation ofovarian cancer remission markers HE4， MMP7 and Mesothelinby comparison to the established marker CA125. Gynecol Oncol， 2012， 125（1）：65-69.

[收稿日期：2016-11-10]