慢性肾脏病非透析患者心肌肌钙蛋白升高的应用进展

窦丽娜+蒋红樱

[摘要]心肌肌钙蛋白（cTn）在心肌细胞坏死时可升高，是众所周知的诊断心肌损伤的标志物，尤其是在诊断急性冠状动脉综合征（ACS）中早已经被国内及国外所认可。然而cTn升高还包括在非冠状动脉性心脏疾病中的升高如：心肌炎、心律失常、心力衰竭等；非心脏性疾病中的升高如：慢性肾脏病、脓毒血症、中风等。近年来，患者血cTn水平在慢性肾脏病（CKD）中被检测到明显较非CKD患者升高已经不是新鲜的事情。究其原因，cTn水平升高一方面受到肾脏疾病如肾脏自身清除率的下降影响，另一方面是CKD并发心血管疾病（CVD），最终导致cTn水平的升高。本文论述在非透析CKD中cTn升高原因及机制、与肾脏疾病关系及对CVD包括对合并ACS的预测作用。

[关键词]肾脏病；心肌肌钙蛋白；心血管疾病；血液透析

[中图分类号] R692 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2017）03（a）-019-04

[Abstract]Cardiac troponin（cTn） can be increased at the time of myocardial necrosis，which，as is universally known，it is a marker for diagnosis of myocardial injury，especially in the diagnosis of acute coronary syndrome （ACS） that have been recognized by at home and abroad.However，the increase of cTn is also seen in non-coronary heart diseases （myocarditis，arrhythmia，heart failure） and non-heart diseases（chronic kidney disease，sepsis，stroke etc.）.In recent years，it has no longer been something unusual that significantly higher serum cTn is detected in patients with chronic kidney disease （CKD） than that of non-CKD patients.As for the reason，on the one hand，the elevated levels of cTn is subject to kidney diseases，such as decreased renal clearance rate；on the other hand，CKD complicated with cardiovascular diseases （CVD）eventually leads to the rise of cTn levels.In this paper，the causes and mechanisms of elevated cTn in non-dialysis CKD，the relationship between cTn and kidney diseases as well as its role in prediction of CVD with ACS are mainly discussed.

[Key words]Chronic kidney disease；Cardiac troponin；Cardiovascular disease；Hemodialysis

随着人口老龄化和糖尿病患病率的不断增加，慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）患者也是逐年增多，病死率及远期预后也受到越来越多的关注，严重危害全球人类的健康，而心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）作为其主要的病死原因，成为关注的焦点[1]。血清心肌肌钙蛋白（troponin，Tn）在心肌细胞缺血坏死时可升高，是公认的诊断心肌损伤的标志物，尤其是在诊断急性冠状动脉综合征（acute coronary syndromes，ACS）方面，其敏感性高。随着检测手段进一步提高，高敏心肌肌钙蛋白（hs-cTn）可作一项特异性较高的血清学指标来诊断心肌损伤（包括微小心肌损伤）。CKD非透析患者其血hs-cTnT升高水平随CKD进展而升高，cTnT升高原因一方面与肾源性因素如清除降低、尿毒症毒素作用相关，另一方面与CKD伴发CVD有关病理生理改变如LVH密切相关，然而这两方面因素究竟哪方面因素对cTnT升高原因影响大一些，国内外都有研究，但没有达成一致的结论。本文探讨在非透析CKD中cTn升高原因及机制、与肾脏疾病关系及对CVD包括对合并ACS的预测作用。

1 心肌肌钙蛋白（cTn）概念及检测方法进展

cTn是一组调节蛋白，在骨骼肌和心肌细胞中都可以找到，其功能与横纹肌收缩密切相关[1-2]。它由3种亚单位组成：肌钙蛋白T（TnT）、肌钙蛋白I（TnI）、肌钙蛋白C（TnC）。TnC是Ca2+的结合亚基，骨骼肌和心肌中的TnC没有差别，而心肌亚型cTnI、cTnT与骨骼肌中的异质体是不同的，因为其分别由不同的基因所编码，具有不同的氨基酸顺序和抗原性，故后两者的特异度更高且出现时间早持续时间长[3]。由于两者具备的共同优点，使其作为心肌损伤标志物在诊断心肌损伤、心肌缺血尤其是急性心肌梗死（AMI）中更加明确。然而，在没有急性冠状动脉综合征（ACS）的慢性肾脏病患者中检测到cTnI与cTnT均有不同程度地升高且对于心血管疾病预测作用很大。在CKD患者中两者不同点在于cTnI特异性更好，因为很少受到肾功能变化影响，而cTnT升高更容易被检测。一项研究中发现在非透析CKD患者中检测到cTnT升高，比例为25%～40%[4]。对CKD合并ACS预测中，有研究表明，cTnT可独立预测短期ACS发生，因为其更能反映尿毒症心肌损伤，而cTnI更适于无缺血症状维持性但液透析（MHD）患者ACS的监测[5-6]。随着检测hs-cTn方法的进一步提高，使得hs-cTn具有更广泛的使用意义。虽然它并不是一种新生的心肌标志物，但是与传统的cTn比较，其精确度更高，检测限更低。最新研究显示，hs-cTn在AMI的早期發现、诊断上具有独特优势。有研究显示在周围血管病变的患者中，hs-cTn水平的升高仍可作为评判心肌损伤的指标[7]。

2 cTn与CKD的关系

2.1 CKD发生CVD特点及cTn升高情况

2.1.1 CKD发生CVD现况 CKD患者极易并发CVD，而CVD患者极易导致CKD患者的死亡。Lancet发表的一篇关于一般人群meta分析中表明轻度肾功能降低即可预测CVD死亡并且独立于传统因素[8]。另一项在终末期肾衰维持血透的患者研究中则发现因CVD导致的病死率更是高达50%以上[9]。虽然非透析CKD发生CVD没有大样本流行病学研究，事实上有研究表明在非透析的CKD患者中CVD的患病率也是升高的，而且因CVD病死发生时间早，通常在进展为终末期肾病之前[10]。随着患者肾功能的减退，CVD的患病率逐渐升高，有研究结果显示，CVD 5期未行透析治疗的CVD患者患病率高达59.7%[11]。

2.1.2 CKD合并CVD的危险因素 众所周知CKD 发生CVD危险因素包括传统因素和非传统因素。传统因素与传统CVD因素几乎一致，包括年龄、男性、吸烟、高血压、糖尿病、低密度脂蛋白增高、高密度脂蛋白降低、缺乏体育锻炼、女性绝经期后、血管病家族史和左心室肥厚（LVH）。非传统因素包括与CKD密切相关的危险因素如肾脏肾小球滤过率下降、蛋白尿、肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性增强及贫血；尿毒症毒素等以及心血管疾病的非传因素包括参与炎症反应、氧化应激、血管内皮功能障碍等病理过程的多种生物标志物，这些危险因素均不同程度地促进了CKD患者CVD的发生[12]。CKD发生CVD的表现为充血性心力衰竭（CHF）、LVH、冠状动脉疾病（CAD）、周围血管病变（PVD）等，其中LVH是最常见。有研究报道CKD患者中合并LVH患病率可高达58.5%，其中在CKD 5期合并LVH者为65%[13]。既往有研究表明CKD第2、3期轻度肾功能减退的患者，心血管疾病发病率明显高于同一地区的一般人群，其冠状动脉病变发生率占5.9%，脑卒中发生率占1.0%，LVH发生率占41.2%，心力衰竭发生率占13.8%[14]。

2.1.3慢性肾脏非透析cTn升高情况 cTn是临床常用的心脏生物学标志物，在不伴有心肌缺血和心力衰竭的部分CKD患者血清中呈高表达，既往研究表明CKD3期患者也出现血清cTnT和cTnI水平升高[15]。使用传统检测方法检测的cTnT在终末期肾病（ESRD）患者中升高者占70%，而在非透析CKD患者中升高者占近1/3[16-17]。近年来在CKD合并有ACS是怎样诊断与进行危险分层及如何治疗的，已成为研究的热点[18]。

2.2 CKD cTn升高机制

2.2.1肾脏清除减少 cTnT具体是通过什么途径怎样进行代谢的，尚不清楚。但既往有研究表明健康人群血中cTnT被降解为某些小片段后经肾脏清除，一旦肾脏清除能力下降，血cTnT可升高[1]。deFilippi等[19]对148例肾小球滤过率（eGFR）<60 ml/·1.73 m2）非透析CKD患者的研究发现，hs-cTn与eGFR成负相关（r=0.480，P<0.01），随着hs-cTnT升高，eGFR呈明显下降趋势。也有学者认为，肾脏承担着肌钙蛋白的清除任务，但对于并发心肌梗死ESRD的患者，升高的肌钙蛋白水平的排泄率相比肾功能正常患者无改变[20]。

2.2.2尿毒症毒素作用 CKD患者尿毒症毒素包括高血磷、糖基化终末产物（AGEs）、氧化应激产物等，均可造成心肌肥厚、纤维化，最终导致心肌损害，cTn升高。国外有相关研究表明高磷血症容易导致CKD患者心肌肥厚、纤维化及瓣膜的钙化[21-22]。AGEs可减少活性氧的产生，加强氧自由基的生成，从而诱导加速血管内发生氧化应激，导致内皮细胞受损，促进粥样硬化发生，使CVD的发病风险增加。有研究发现高氧化应激状态下产生的氧自由基会造成线粒体功能不全，进而损伤内皮细胞功能，导致内皮功能不全，增加发生缺血性事件的风险[23]。

2.2.3 LVH LVH可导致血清cTnT水平上升，其原因可能与LVH导致心内膜下心肌灌注不足、心肌重构及间质纤维化改变等有关。在102例非透析的CKD患者中，探讨CKD患者发生左室心肌肥大的相关危险因素，结果发现CKD3～5期患者中有接近约1/2的患者存在LVH[24]。另一项研究表明CKD中晚期的非透析患者中46.67%合并有LVH，且随着CKD的进展，发生率逐渐升高[25]。有研究发现LVH导致血清cTnT水平上升的原因与CKD患者常伴发的钙磷代谢异常、甲状旁腺激素水平升高，成纤维细胞生长因子水平升高以及贫血等有着密不可分的联系[26]。其中钙磷代谢紊乱加重了冠状动脉钙化，而冠状动脉钙化的后果则会导致冠状动脉微循环的减少、动脉弹性的降低及LVH[27]。甲状旁腺激素水平升高可通过激活蛋白激酶C引起心肌细胞肥大以及激活成纤维细胞，启动心肌间质纤维化，增进心脏非血管间质体积，诱导LVH。美国一项关于肾脏早期评估规划中通过对4472例CKD 3、4期的患者的研究成果表明全段甲状旁腺激素>70 ng/L是LVH一个单独影响成分[28]。近年来有研究发现CKD患者纤维母细胞生长因子（FGF）23水平升高与动脉粥样硬化、LVH显著相关[29]。一项对3070例轻中度肾功能损伤患者队列研究中，发现血浆cFGF23水平与LVH显著相关[30]。

2.3 CKD cTn升高预测心血管疾病作用

cTn的升高在普通人群心血管疾病中的应用起着举足轻重的作用，然而大量的研究证实，cTn的升高则预示着更高的CVD发生率、死亡率及更长住院时间等不良临床结局[31]，近年来一些研究提出cTnT同样可以提示CKD透析及非透析患者心脏结构功能异常并与远期死亡率及心血管事件发生相关[32-33]。随着检测技术水平进一步提高，与传统cTn测定比较，hs-cTn的测定对于CKD患者的预后及危险分层有着明显的优势[34]。另一方面对于CKD中可疑的ACS患者，由于经常缺乏典型的胸痛及心电图的改变，ACS 的诊断比較困难，因此进行系列监测hs-cTn动态变化对于提高MHD患者生存率及生活质量及ACS事件早期预测是非常必要的[35]。

3小結

综上所述，CKD非透析患者升高其血cTn水平伴随CKD进展而升高，其升高与肾源性因素如清除降低、尿毒症毒素作用相关，并与CKD伴发CVD有关病理生理改变如LVH密切相关，其意义对于尽早筛选出心血管事件高危人群，尽早进行预防干预，具有重要意义。然而，一方面肾源性和心源性因素中哪个因素对cTn水平升高影响较大未完全阐明，使得cTn在CKD患者心血管疾病的评估应用存在争议。一方面我国关于CKD非透析患者较大样本量的研究有限，大多为临床分析，很少有对其发生CVD可能机制进行深入分析，如分子生物学或者基因学等。另一方面，CKD 患者一旦发生ACS，如何作出明确诊断，还有待于进一步研究。

[参考文献]

[1]Diris JH，Hackeng CM，Kooman JP，et al.Impaired renal clearance explains elevated troponin T fragments in hemodialysis patients[J].Circulation，2004，109（1）：23-25.

[2]Dubin RF，Li Y，He J，et al.Predictors of high sensitivity cardiac troponin T in chronic kidney disease patients：a cross-sectional study in the chronic renal insufficiency cohort（CRIC）[J].BMC Nephrol，2013，14：229.

[3]张乾忠.心肌损伤生化标志物应用进展及检测结果解析[J].中国实用儿科杂志，2013，28（7）：481-487.

[4]Freda BJ，Tang WH，van Lente F，et al.Cardiac troponins in renal insufficiency：review and clinical implications[J].J Am Coll Cardiol，2002，40（12）：2065-2071.

[5]Aviles RJ，Askari AT，Lindahl B，et al.Troponin T levels in patients with acute coronary syndromes，with or without renal dysfunction[J].N Engl J Med，2002，346（26）：2047-2052.

[6]Petrovic D，Stojimirovic BB.Cardiac troponins：outcome predictors in hemodialysis patients[J].J Artif Organs，2009，12（4）：258-263.

[7]Falkensammer J，Gasteiger S，Stojakovic T，et al.Elevated baseline hs-cTnT levels predict exercise-induced myocardial ischemia in patients with peripheral arterial disease[J].Clin Chim Acta，2012，413（19-20）：1678-1682.

[8]Matsushita K，van Der Velde M，Astor BC，et al.Association of estimated glomerular filtration rate and albuminuria with all-cause and cardiovascular mortality in general population cohorts：a collaborative meta-analysis[J].Lancet，2010，375（9731）：2073-2081.

[9]Delmez JA，Yan G，Bailey J，et al.Cerebrovascular disease in maintenance hemodialysis patients：results of the HEMO Study[J].Am J Kidney Dis，2006，47（1）：131-138.

[10]Schiffrin EL，Lipman ML，Mann JF.Chronic kidney disease：effects on the cardiovascular system[J].Circulation，2007，116（1）：85-97.

[11]林静，丁小强，滕杰，等.慢性肾脏病患者的心血管疾病危险因素及其治疗现状[J].上海医学，2014，37（5）： 368-372.

[12]顾乡，马清，陈海平，等.慢性肾脏病心血管并发症及相关危险因素研究进展[J].中国中西医结合肾病杂志，2016， 17（2）：181-183.

[13]Brugts JJ，Knetsch AM，Mattace-Raso FU，et al.Renal function and risk of myocardial infarction in an elderly population：the Rotterdam Study[J].Arch Intern Med，2005，165（22）：2659-2665.

[14]侯凡凡，马志刚，梅长林，等.中国五省市自治区慢性肾脏病患者心血管疾病的患病率调查[J].中华医学杂志，2005，85（7）：458-463.

[15]Abbas NA，John RI，Webb MC，et al.Cardiac troponins and renal function in nondialysis patients with chronic kidney disease[J].Clin Chem，2005，51（11）：2059-2066.

[16]Khan NA，Hemmelgarn BR，Tonelli M，et al.Prognostic value of troponin T and I among asymptomatic patients with end-stage renal disease：a meta-analysis[J].Circulation，2005，112（20）：3088-3096.

[17]Lamb EJ，Kenny C，Abbas NA，et al.Cardiac troponin I concentration is commonly increased in nondialysis patients with CKD：experience with a sensitive assay[J].Am J Kidney Dis，2007，49（4）：507-516.

[18]黄政，方存明，程久佩，等.超敏肌钙蛋白T与慢性心力衰竭患者心功能及预后的关系[J].浙江临床医学，2014，16（12）：1966-1968.

[19]de Filippi C，Seliger SL，Kelley W，et al.Interpreting cardiac troponin results from high-sensitivity assays in chronic kidney disease without acute coronary syndrome[J].Clin Chem，2012，58（9）：1342-1351.

[20]Ooi DS，Isotalo PA，Veinot JP.Correlation of antemortem serum creatine kinase，creatine kinase-MB，troponin I，and troponin T with cardiac pathology[J].Clin Chem，2000，46（3）：338-344.

[21]Lomashvili KA，Narisawa S，Millan JL，et al.Vascular calcification is dependent on plasma levels of pyrophosphate[J].Kidney Int，2014，85（6）：1351-1356.

[22]Yao L，Sun YT，Sun W，et al.High phosphorus level leads to aortic calcification via beta-catenin in chronic kidney disease[J].Am J Nephrol，2015，41（1）：28-36.

[23]Matsuzawa Y，Sugiyama S，Sumida H，et al.Peripheral endothelial function and cardiovascular events in high-risk patients[J].J Am Heart Assoc，2013，2（6）：e000426.

[24]田佳.慢性腎脏病患者心肌肥厚相关危险因素分析[J].陕西医学杂志，2016，45（9）：1161-1163.

[25]叶增纯，张俊，唐骅，等.甲状旁腺激素及动态收缩压对慢性肾脏病3～5期非透析患者左心室肥厚的影响[J]. 中国动脉硬化杂志，2013，21（5）：435-439.

[26]Van Ballegooijen AJ，Visser M，Kestenbaum B，et al.Relation of vitamin D and parathyroid hormone to cardiac biomarkers and to left ventricular mass（from the Cardiovascular Health Study[J].Am J Cardiol，2013，111（3）：418-424.

[27]Moe SM，Chen NX.Mechanisms of vascular calcification in chronic kidney disease[J].J Am Soc Nephrol，2008，19（2）：213-216.

[28]Bhuriya R，Li S，Chen SC，et al.Plasma parathyroid hormone level and prevalent cardiovascular disease in CKD stages 3 and 4：an analysis from the Kidney Early Evaluation Program（KEEP[J].Am J Kidney Dis，2009，53（Suppl 4）：S3-10.

[29]Mirza MA，Alsio J，Hammarstedt A，et al.Circulating fibroblast growth factor-23 is associated with fat mass and dyslipidemia in two independent cohorts of elderly individuals[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol，2011，31（1）：219-227.

[30]Faul C，Amaral AP，Oskouei B，et al.FGF23 induces left ventricular hypertrophy[J].J Clin Invest，2011，121（11）：4393-4408.

[31]Mallamaci F，Zoccali C，Parlongo S，et al.Troponin is related to left ventricular mass and predicts all-cause and cardiovascular mortality in hemodialysis patients[J].Am J Kidney Dis，2002，40（1）：68-75.

[32]Sezer S，Karakan S，Ozdemir N.Increased cardiac troponin T levels are related to inflammatory markers and various indices of renal function in chronic renal disease patients[J].Ren Fail，2012，34（4）：454-459.

[33]Mishra RK，Li Y，Defilippi C，et al.Association of cardiac troponin T with left ventricular structure and function in CKD[J].Am J Kidney Dis，2013，61（5）：701-709.

[34]肖文凯，叶平.慢性肾脏病患者血清高敏肌钙蛋白T水平变化及意义[J].中华老年心脑血管病杂志，2015，17（5）：546-548.

[35]Spencer FA，Goldberg RJ，Gore JM，et al.Comparison of utilization of statin therapy at hospital discharge and six-month outcomes in patients with an acute coronary syndrome and serum low-density lipoprotein>or=100 mg/dl versus<100 mg/dl[J].Am J Cardiol，2007，100（6）：913-918.

（收稿日期：2017-01-19 本文编辑：顾雪菲）