L—T4替代疗法在亚临床甲状腺功能减退孕妇中的研究

林静+涂荣祖+徐丘卡

[摘要] 目的 了解采用甲状腺素替代疗法对妊娠期甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）和甲状腺球蛋白抗体（TgAb）阴性的亚临床甲状腺功能减退症孕妇的临床转归。 方法 回顾分析宁波市妇女儿童医院妊娠甲状腺病门诊就诊患者的资料，确诊妊娠合并亚临床甲状腺功能减退症且甲状腺自身抗体（TPOAb/TgAb）阴性，按照是否接受甲状腺素替代治疗分为治疗组（A组）与对照组（B组），治疗组60例，对照组60例，选取同期正常妊娠孕妇60例作为C组，分析三组的妊娠结局。 结果 对于TPOAb和TgAb阴性亚临床甲减孕妇，A组早产、延期妊娠、子痫前期等妊娠并发症发生率明显低于B组（P<0.05）。 结论 对妊娠妇女早期进行甲状腺功能筛查，及时发现亚临床甲减孕妇，当甲状腺自身抗体阴性时也推荐应用甲状腺素早期干预，可以降低临床不良事件的发生。

[关键词] 左旋甲状腺素片；甲状腺过氧化物酶抗体；亚临床甲状腺功能减退症；补充治疗

[中图分类号] R714.256 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2017）08-0102-04

[Abstract] Objective To investigate the clinical outcome of thyroid hormone replacement therapy in pregnant women with subclinical hypothyroidism thyroid peroxidase antibody（TPOAb） and thyroglobulin antibody（TgAb） negative during pregnancy. Methods The data of patients admitted at thyroid disease clinic in our hospital were retrospective analyzed， and pregnancy with subclinical hypothyroidism and negative thyroid autoantibody（TPOAb/TgAb） was diagnosed. According to whether or not to receive thyroxine replacement therapy， the patients were divided into treatment group （group A， n=60） and control group（group B， n=60）. 60 cases of pregnant women with normal pregnancy in the same period were selected as group C. And the pregnancy outcome of the three groups was analyzed. Results For pregnant patients with TPOAb and TgAb negative subclinical hypothyroidism， the incidence in adverse events including premature birth， expired pregnancy， preeclampsia of group A were significantly lower than those of the group B（P<0.05）. Conclusion Thyroid function in pregnant women is screened in the early stage to detect subclinical hypothyroidism promptly. And the application of thyroid hormone for early intervention is also recommended when thyroid autoantibody is negtive，which can reduce the incidence of clinical adverse events.

[Key words] L-thyroxine tablets； Thyroid peroxidase antibody； Subclinical hypothyroidism； Supplemental therapy

早在1999年，Haddow等前瞻性研究提出亚临床甲状腺功能减退（subclinical hypothyroidism，SCH） 可影响胎儿神经系统的发育，并且造成后代智力水平降低。这种对亚临床甲状腺功能减退的认识，引起国际内分泌学界、尤其是优生优育学界的高度关注[1]。亚临床甲状腺功能减退是指血清促甲状腺激素（TSH）增高，而血清游离甲状腺素（FT4）在正常参考范围内。已有研究显示妊娠合并甲状腺自身抗体阳性的亚临床甲减可引起多种不良妊娠结局，如先兆流产、流产、先兆子痫、胎儿宫内生长受限、胎儿畸形以及胎儿神经智力发育缺陷，因此2011年，美国甲状腺协会发布指南，指出在妊娠期和产后甲状腺疾病的诊断和治疗中应对这部分孕妇进行甲状腺素片的激素替代治疗。2012年国内也发布指南做了同樣推荐[2]。但对于妊娠合并抗体阴性的亚临床甲状腺功能减退患者的治疗却没有提出明确意见。本研究拟通过分析妊娠妇女在早孕期间进行甲状腺功能筛查的流行病学数据，筛选出诊断为妊娠合并甲状腺自身抗体即甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）和甲状腺球蛋白抗体（TgAb）阴性的亚临床甲状腺功能减退孕妇120例，对其中60例进行左旋甲状腺素片（L-T4）干预治疗，通过分析临床结局探讨激素干预治疗的效果。

1 资料与方法

1.1 临床资料

回顾性分析2014年3月～2016年3月宁波市妇女儿童医院妊娠甲状腺病门诊就诊患者120例，年龄19～41岁，平均（27.2±6.7）岁。入选孕妇需要满足以下条件：（1）孕周在12周以内，体重指数（BMI）≤30 kg/m2；（2）排除既往有甲状腺相关病史和其他自身免疫性疾病史、精神病史及脑部疾病、双胎以上妊娠；（3）既往及就诊时血压正常，尿常规显示蛋白阴性；（4）空腹血糖正常；（5）TPOAb阴性。TPOAb≤5.61 IU/mL为阴性；（6）病毒性肝炎标志物阴性。所有入选孕妇由专人登记《亚临床甲减孕妇治疗情况登记表》。并选取同期正常妊娠妇女60例作为对照组（C组）。

接受L-T4替代治疗的亚临床甲减孕妇组（A组）与未接受治疗组（B组）及正常孕妇组（C组）三组患者的年龄、身高、体重、收缩压、舒张压比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

1.2 研究方法

所有筛查患者均于早孕期间（孕12周内）采集空腹时肘静脉血4 mL，置于不含抗凝剂的带分离胶一次性真空采血管中，静置1 h后3500 r/min离心5 min分离血清，取至离心管内。血清游离甲状腺激素及抗体测定所有指标均由宁波市妇女儿童医院实验室独立完成，由质控医生完成质控。血清促甲状腺激素（TSH）、游离甲状腺素（FT4）采用化学发光法（CIA）测定，仪器购自美国BECKMN.COULTER公司。TPOAb采用化学发光法由雅培I2000测定。妊娠期TSH的参考值采用美国甲状腺协会确定的指标[2]：孕早期促甲状腺激素（TSH）检测范围为0.1～2.5 mIU/L，孕中期TSH检测范围为0.2～3.0 mIU/L，孕晚期TSH检测范围为0.3～3.0 mIU/L；血清游离甲状腺素（FT4）正常参考值范围为0.58～1.64 ng/dL；TPOAb正常检测范围为<5.6 IU/mL[3]，FT4正常参考值范围为0.58～1.64 ng/dL。每位就诊于我院甲状腺门诊的孕妇从早孕期开始常规监测TSH、FT4和TPOAb，发现异常者嘱每2周复诊动态跟踪TSH、FT4指标变化。治疗目标为：孕早期TSH在0.1～2.5 mIU/L，孕中期TSH在0.2～3.0 mIU/L，孕晚期TSH在0.3～3.0 mIU/L。本研究通过本院伦理委员会讨论后通过并立项。

1.3 治疗方法

A组：按照发现甲状腺功能异常时的TSH值，若TSH值>2.5 mIU/L且≤8.0 mIU/L，L-T4的起始剂量为50 μg/d，晨起顿服，每日1次；若8.0 mIU/L<血清TSH值≤10.0 mIU/L，L-T4的起始剂量为75 μg/d，服法同上；若血清TSH值>10.0 mIU/L，L-T4的起始剂量为100 μg/d，服法同上。每2周复查甲状腺FT4和TSH。TSH的治疗目标：孕早期0.1～2.5 mIU/L，孕中期0.2～3.0 mIU/L，孕晚期0.3～3.0 mIU/L。如不达标，在原剂量上增加25 μg/d直至达标；如已达标则维持原剂量，继续监测。B组孕妇知情同意，仅进行随访，未给予L-T4治疗。C组为正常对照组，不做处理。

1.4 统计学方法

所有数据输入Excel表，使用SPSS 20.0统计学软件进行分析，计数资料以（%）表示，采用χ2检验进行比较。计量资料符合正态分布或近似正态分布时，以（x±s）表示，组间差异比较采用t检验或ANOVA分析，以P<0.05为差异有统计学意义。

2結果

2.1 L-T4治疗4周和8周后A、B、C组患者甲状腺激素水平比较

亚临床甲状腺功能减退患者经L-T4治疗4周和8周后的甲状腺激素水平与B组比较，在4周时无统计学差异（P>0.05），8周后TSH下降有统计学差异（P<0.05），但FT4的改变无统计学差异（表2）。

2.2三组妊娠并发症发生率比较

甲状腺自身抗体阴性亚临床甲状腺功能减退患者未经L-T4治疗后随访至分娩，不良产科结局及妊娠并发症的发生率与A组及C组相比，差异有统计学意义（P<0.05）（表3）。

3讨论

促甲状腺激素（TSH）是垂体分泌的激素，是反映甲状腺功能的最敏感的指标。妊娠时由于甲状腺的储备功能下降，甲状腺自身抗体的滴度有所减低，患者血清TSH水平处于正常的上限，导致甲状腺功能有向亚临床功能减退的趋势发展。甲状腺自身抗体，通常在自身免疫性甲状腺疾病（AITD）患者血清中常见，包括作为一种界膜糖蛋白的甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）和甲状腺球蛋白抗体（TGAb），后者与甲状腺球蛋白结合后，可通过Fc受体与结合的抗体相互作用激活NK细胞，而攻击靶细胞，导致甲状腺细胞破坏。因此，这两种自身抗体的出现，常与自身免疫性甲状腺疾病的发生、发展密切相关。妊娠期间母体处于一种免疫抑制状态，甲状腺本身内分泌激素水平的变化使得甲状腺激素的产生和代谢与非孕期明显不同，甲状腺较非孕期体积增大，甲状腺过氧化物酶（TPO）和TPOAb结合的免疫反应可引起甲状腺细胞损伤，导致甲减，临床上可观察到在桥本甲状腺炎及原发性甲状腺功能低下患者血清中，TPOAb阳性的检出率很高，而在亚急性甲状腺炎、甲状腺癌、甲状腺腺瘤等患者血清中检出率很低。在妊娠合并TPOAb阳性的亚临床甲减孕妇中，病变往往是隐匿的，具有渐进性。对于TPOAb阳性的孕妇，由于甲状腺代偿能力下降，容易发生甲状腺激素分泌不足，其病程可从甲状腺功能正常到亚临床、最后到临床甲减[4]。有文献指出，甲状腺功能紊乱是育龄期妇女第二常见的内分泌系统疾病[5，6]，其中最常见的就是亚临床甲状腺功能减退。尽管妊娠合并临床甲减及亚临床甲状腺功能减退（SCH）发病率在既往文献报道的流行病学调查中存在差异，前者的发病率在1.1%～2.3%[7]，而SCH约为2%～6%[8，9]，在不同地区差异较大，可能与目标人群的种族、年龄和性别构成、流行病学研究方法及碘摄入水平等因素不同有关[10]。但亚临床甲状腺功能减退的发生率在不同的研究报道中差异较大，近年在武汉地区一项有9091例孕妇纳入前瞻性研究的报道中称其发生率在4.74%[11]，而在一项纳入了4800例中国孕妇的研究中，其中亚临床甲减的发病率高达27.8%[12]。因此TSH和TPOAb成为指南推荐的孕期甲状腺疾病筛查的必检项目[13]。

近年来，关于SCH的研究逐渐增多，文献报道其可致产科并发症及后代智力下降的临床证据也越来越多[1，4，7-9]，并引起临床产科的重视。尤其是TPOAb阳性合并SCH的孕妇，在早期筛查后能得到左旋甲状腺素片（L-T4）的规范治疗。而对TPOAb阴性合并SCH的孕妇，指南并未做明确推荐。但是，关于自身抗体阴性的SCH孕妇的筛查与干预治疗因缺乏前瞻性、全面、大样本研究的支持，因此尚未达成共识，相关治疗仍存在较大争议。

口服左旋甲状腺素片（L-T4）并定期监测TSH和FT4是目前对妊娠期亚临床甲状腺功能减退孕产妇常用的治疗手段。L-T4效果与甲状腺片类似，但不同于较早应用于临床的提取于动物甲状腺的干甲状腺素片，它属于人工合成的一种四碘甲状腺原氨酸钠盐，成分上更单一。患者在经口服L-T4后，吸收率可达50%[14]，药物的起效相对平稳，与人体的生理激素作用相似，特别适用于甲状腺激素的替代疗法，为美国FDA分类A级药物，对孕产妇安全。但该药物是否有益于产妇的妊娠结局，临床上并无明确定论。来自中国医科大学滕卫平教授的一篇关于L-T4治疗妊娠期SCH妇女对后代智力发育影响的前瞻性研究显示，L-T4的及早干预能够维持SCH 患者妊娠全程血清TSH在正常水平，对于产妇的获益在于可以避免其子代智力和运动能力发育水平的下降[15]。郑州地区一项纳入了2042例亚甲减孕妇的研究指出接受甲状腺素替代治疗后孕产妇的相关合并症和并发症有所降低[16]。伊朗一项纳入24家产前诊所2000名甲状腺功能异常孕妇的前瞻性研究中，发现如果对自身抗体阴性的SCH孕妇不给予干预，产妇发生流产、早产、低出生体重儿、胎盘早剥及新生儿甲状腺功能异常的风险增加[17]。但也有另一些文献资料指出相反意见，认为 L-T4对 SCH 患者干预治疗的效果还不肯定[18]。Sarkhail P等[19]在一项纳入120例研究对象的队列研究中得出结论，认为在孕期即便不给予L-T4补充治疗，亚临床甲状腺功能减退也有自发缓解的趋势。在一项纳入了252例的前瞻性队列研究中，Pedro WS等[20]认为，尽管最初的TSH值比TPOAb陰性及甲状腺超声发现弥漫的低回声区对疾病的转归影响更大，在TPOAb阴性及甲状腺超声发现弥漫的低回声区的亚临床甲减孕妇中存在亚临床甲状腺功能减退自发缓解的趋势。

本文随访甲状腺自身抗体阴性亚临床甲状腺功能减退患者未经L-T4治疗直至分娩，发现其不良产科结局及妊娠并发症的发生率与A组及C组相比，差异有统计学意义，可改变妊娠结局。并且在A组中，L-T4的治疗在8周时获得TSH的达标，具有统计学意义。建议在临床工作中充分告知孕妇的前提下，可以对自身抗体阴性合并SCH的孕妇行L-T4的早期干预，并定期随访，起码随访8周以上，监测TSH是否达标，并根据随访情况加减剂量。在激素替代治疗过程中，原则是以最小剂量获得最佳的治疗效果，尽量避免使用过量造成医源性甲状腺功能亢进或其他副作用的发生。

综上所述，对妊娠合并亚临床甲状腺功能减退症的孕妇，早期、合理采用L-T4治疗可减少并发症发生，并有可能提高子代智能发育。对于亚临床甲状腺功能减退合并自身抗体阴性者同样推荐L-T4治疗。因为影响正常人群TSH水平测定值的因素很多，包括碘的营养状态、检测试剂和实验方法，还有研究对象分布的地区种族等，其结果关系到流行病学结果的可靠性和临床诊治的质量[20]。由于没有建立自己的实验室诊断标准，这是本文的缺陷。而且由于样本量太小，随访时间不长，期待对L-T4治疗妊娠合并SCH的患者及其子代智能发育能有更长期的观察及大样本量的研究。

[参考文献]

[1] Haddow JE，Palomaki GE，Allan WC. Maternal thyroid deficiency during pregnancy and subsequent neuropsychological development of the child[J]. New England Journal of Medicine，1999，（8）：341.

[2] Stagnaro GA，Abalovich M，Alexander E，et al.Guidelines of the American Thyroid Association for the diagnosis and management of Thyroid disease during pregnancy and postpartum[J].Thyroid，2011，21（10）：1081-1125.

[3] 邱惠明，刘晓玲，刘玲，等.妊娠期亚临床甲状腺功能减退症应用L-T4治疗探讨妇[J].中国当代医药，2015，22（14）：73-75.

[4] 江琳琳.抗甲状腺抗体与妊娠相关疾病关系的研究进展[J].中华妇产科杂志，2013，48（3）：222-224.

[5] Vandana，Kumar A，Khatuja R，et al.Thyroid dysfunction during pregnancy and in postpartum period：Treatment and latest recommendations[J].Arch Gynecol Obstet，2014， 289（5）：1137-1144.

[6] Carney LA，Quinlan JD，West JM.Thyroid disease in pregnancy[J].Am Fam Physician，2014，89（4）：273-278.

[7] Li Y，Shan Z，Teng W，et al.Abnormalities of maternal thyroid function during pregnancy affect neuropsychological development of their children at 25-30 months[J].Clinical Endcrinology，2010，72（6）：825-829.

[8] Zhang YY，Fan YX，Yu XH，et al.Maternal Subclinical Hypothyroidism Impairs Neurodevelopment in Rat Offspring by Inhibiting the CREB Signaling Pathway[J].Neurobiol，2015，52（1）：432-441.

[9] 于晓会，王薇薇，滕卫平，等.左旋甲状腺素治疗妊娠期亚临床甲减妇女对后代神经智力发育影响的前瞻性研究[J].中华内分泌代谢杂志，2010，26（11）：921-925.

[10] Negro R，Stagnaro-Green A.Diagnosis and management of subclinical hypothyroidism in pregnancy[J]. BMJ，2015， 349（10）：g4929.

[11] Ying H，Tang YP，Bao YR，et al.Maternal TSH level and TPOAb status in early pregnancy and their relationship to the risk of gestational diabetes mellitus[J].Endocrine，2016，54（3）：742-750.

[12] Li C，Shan Z，Mao J，et al.Assessment of thyroid function during first trimester pregnancy：What is the rational upper limit of serum TSH during the first trimester in Chinese pregnant women？[J]. Clin Endocrinol Metab，2014， 99（1）：73-79.

[13] 滕衛平，程桦，范建霞.妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南[J].中华围产医学杂志，2012，15（7）：385-402.

[14] 张耐茹.左旋甲状腺素在妊娠期甲状腺功能减退患者中临床应用[J].中国实用医药，2012，7（35）：34-35.

[15] Chen D， Deng T， Chen MW，et al.Effect of thyroid function in normal early pregnant women TPO positive on the outcome of pregnancy[J].Chinese Journal of Disease Control，2013，24（10）：72.

[16] 杨俊娟，郭华峰，丁书贵，等.孕早期合并亚甲减及其中TPOAb阳性孕妇治疗与否对围产结局的影响[J].中华妇产科杂志，2015，50（9）：652-657.

[17] Sima Nazarpour，Fahimeh Ramezani Tehrani，Masoumeh Simbar，et al.Thyroid and Pregnancy in Tehran，Iran：Objectives and Study Protocol[J]. Int J Endocrinol Metab，2016，14（1）：e33477.

[18] Lazarus JH，Bestwick JP，Channon S，et al.Antenatal thyroid screening and childhood cognitive function[J].N Engl J Med，2012，366（17）：493-501.

[19] Sarkhail P，Mehran L，Askari S，et al.Maternal Thyroid Function and Autoimmunity in 3 Trimesters of Pregnancy and their Offsprings Thyroid Function[J]. Horm Metab Res，2016， 48（1）：20-26.

[20] Pedro WS Rosario，Marina Carvalho，Maria Regina Calsolari.Natural history of subclinical hypothyroidism with TSH≤10 mIU/l：A prospective study[J]. Clinical Endocrinology，2016，84（6）：878-881.