HBV相关慢加急性肝衰竭患者预后危险因素分析

李 蓥， 詹 婧， 王中峰

(吉林大学第一医院 a.胃肠内科内镜中心， b.肝胆胰内科， 长春 130021)

论著/其他

HBV相关慢加急性肝衰竭患者预后危险因素分析

李 蓥a， 詹 婧a， 王中峰b

(吉林大学第一医院 a.胃肠内科内镜中心， b.肝胆胰内科， 长春 130021)

目的 探讨影响HBV相关慢加急性肝衰竭患者预后的因素，为临床诊治提供依据。方法 收集2006年1月1日-2016年1月1日吉林大学第一医院收治的病历资料和随访结果完整的172例HBV相关慢加急性肝衰竭患者，回顾性分析其临床资料及各项实验室指标，找出影响预后的因素。计量资料2组间比较采用成组t检验，计数资料组间比较采用χ2检验，将单因素分析有意义的指标引入logistic多因素回归分析，筛选出影响HBV相关慢加急性肝衰竭患者预后的独立危险因素。结果 将单因素分析发现能影响预后的危险因素纳入logistic多因素回归分析，结果显示差异有统计学意义的变量为TBil、PTA、Na+、TC、Child-Turcotte-Pugh评分(CTP评分)、年龄≥50岁、有肝硬化基础、存在胆酶分离、出现并发症(P值分别为0.008、0.002、0.023、0.034、0.001、0.003、0.001、0.004、0.037)。将单因素分析发现能影响预后的并发症进行多因素回归分析，发现差异有统计学意义的变量为肝性脑病、肝肾综合征和感染(P值分别为<0.001、0.011、0.022)。 结论 影响HBV相关慢加急性肝衰竭患者预后的独立危险因素包括TBil、PTA、Na+、TC、CTP评分、年龄≥50岁、有肝硬化基础、存在胆酶分离、出现并发症。肝衰竭患者若合并肝性脑病、肝肾综合征和感染，则预后更差。早期判断肝衰竭患者的预后，预防和治疗相关并发症尤为重要。

肝炎病毒， 乙型； 肝功能衰竭； 预后； 危险因素

肝衰竭发病急骤，病情进展迅速，预后极差[1]，目前尚无理想治疗方法。虽然近年来肝移植、人工肝血浆置换等治疗方法取得长足进步，但肝源紧张、肝移植的经济因素及人工肝血浆置换疗法本身存在诸多争议，因此仍不能显著改善肝衰竭患者的预后。慢加急性肝衰竭是肝衰竭的主要类型，短期病死率高[2-3]，我国慢加急性肝衰竭的主要病因是HBV相关性肝病[4]。本文采用回顾性分析的方法，探讨影响HBV相关慢加急性肝衰竭患者预后的独立危险因素，以便早期进行针对性治疗，提高患者存活率。

1 资料与方法

1.1 研究对象 收集2006年1月1日-2016年1月1日入住本院的资料完整的172例HBV相关慢加急性肝衰竭患者的临床资料。诊断标准符合《肝衰竭诊治指南(2012年版)》[1]。排除合并感染其他病毒(如HCV、HEV、HIV、EB)，其他原因导致的肝衰竭(如酒精、药物、自身免疫性肝炎)，肝脏恶性肿瘤及严重其他系统疾病的患者。本研究通过本院伦理委员会审批。

1.2 研究方法 记录每个患者的临床和实验室指标。(1)实验室指标：TBil、DBil、AST、ALT、血清Alb、TG、TC、胆碱酯酶(ChE)、前白蛋白(PAB)、胆汁酸(TBA)、PT、PTA、尿素氮(BUN)、血清肌酐(SCr)、血清Na+、WBC、Hb、PLT、AFP、HBV DNA载量等。(2)临床指标：性别、年龄、临床表现、是否存在胆酶分离、是否有肝硬化基础、并发症(包括肝性脑病、上消化道出血、肝肾综合征、感染、自发性细菌性腹膜炎)等。(3)评分系统：Child-Turcotte-Pugh评分(CTP评分)、MELD评分及MELD-Na评分。根据危重疾病严重程度评分方法APACHE评分系统，采取入院后第一个24 小时内偏离正常参考值范围最严重的结果作为处理数据时的原始值[5]。以入院后3个月为随访截止点，将全部研究对象分为存活组及死亡组，进行预后比较。

2 结果

2.1 影响HBV相关慢加急性肝衰竭患者预后的单因素分析 纳入患者中，男130例(75.58%)，女42例(24.42%)，男∶女为3.10∶1。存活68例，死亡104例。男性存活率为40.77%，女性存活率为35.71%，2组间比较，差异无统计学意义(χ2=0.339，P>0.05)。纳入患者年龄最小为9岁，最大83岁，平均(42.67±12.96)岁。年龄≥50岁的患者存活率为26.00%，年龄<50岁的患者存活率为45.08%，2组间比较，差异有统计学意义(χ2=5.402，P=0.02)。

纳入患者入院时都有乏力和严重消化道症状。经过规范治疗后，存活组患者各项症状均明显好转，并以食欲的好转为最明显；死亡组患者乏力、食欲减退症状继续恶化，腹胀、恶心呕吐稍有好转，并以食欲减退的加重为最明显(表1)。存活组与死亡组患者入院24 h内的实验室指标ALT、AST、DBil、PAB、TBA、BUN、SCr、Hb、PLT、TG、HBV DNA 2组之间比较，差异均无统计学意义(P值均>0.05)，TBil、Alb、ChE、PT、PTA、Na+、WBC、TC、AFP 2组之间比较，差异均有统计学意义(P值均<0.05)(表2)。存活组及死亡组3种评分系统评分结果比较，差异均有统计学意义(P值均<0.05)(表3)。存活组及死亡组其他临床资料比较，是否存在胆酶分离、肝硬化基础及并发症，差异均有统计学意义(P值均<0.05)(表4)。在所有并发症中，仅自发性腹膜炎在2组间比较差异无统计学意义(P>0.05)(表5)。

表1 两组患者临床表现的比较(例)

表2 两组患者实验室指标检测结果比较±s)

表3 两组患者各评分系统评分结果的比较±s)

表4 两组患者其他临床资料的比较[例(%)]

表5 两组患者并发症发生情况比较[例(%)]

2.2 影响HBV相关慢加急性肝衰竭患者预后的多因素分析 将单因素分析差异有统计学意义的指标纳入logistic多因素回归分析，发现差异有统计学意义的变量为TBil、PTA、Na+、TC、CTP评分、年龄≥50岁、胆酶分离、有肝硬化基础及有并发症(表6)。单因素分析可知存在并发症将使肝衰竭的预后变差，但不同并发症对肝衰竭预后的影响程度尚未可知，将单因素分析发现能影响预后的并发症进行logistic多因素回归分析，发现差异有统计学意义的变量为肝性脑病、肝肾综合征和感染(表7)。

表6 纳入患者实验室及临床指标的logistic多因素回归分析

表7 纳入患者并发症的logistic多因素回归分析

3 讨论

本研究结果显示，TBil、PTA、Na+、TC、CTP评分、年龄≥50岁、有肝硬化基础、胆酶分离、出现并发症，特别是肝性脑病、肝肾综合征、感染是影响HBV相关慢加急性肝衰竭患者预后的独立危险因素，与文献[6-8]报道相符。

本研究纳入患者发病以中青年为主，但发病年龄不同，病死率也不同。年龄≥50岁者在死亡组所占的比例明显高于存活组，是影响肝衰竭患者预后的独立危险因素，与文献[9]报道相符，也与笔者临床观察到的老年男性乙型肝炎肝衰竭患者最多、病死率最高相一致。老年患者通常自身抵抗力较差，慢性肝损伤时间久，肝细胞再生能力差，合并其他并发症可能性高，故预后较差。本研究纳入患者入院时即出现乏力的有99例，出现食欲不振的有93例，出现腹胀及恶心呕吐的分别为51例和45例，与相关文献[10]报道的肝功能衰竭的症状中恶心、呕吐和乏力最多相符，而这些临床症状在经系统治疗后，改变情况并不一致。存活组患者各项症状均明显好转，并以食欲的好转最为明显，达77.14%，而乏力、腹胀、恶心呕吐的好转率分别为59.46%、50%、56.25%。死亡组患者乏力、食欲减退症状继续恶化，并以食欲减退的加重最为明显，腹胀、恶心呕吐稍有好转。不管是存活组还是死亡组，食欲的好转或恶化都是最突出的表现，食欲好转可能提示患者预后良好，而食欲变差则可能提示预后不良。这提示临床医生，在分析患者各项实验室指标变化的同时，也要注意患者食欲的改变。但食欲为一种主观指标，尚缺乏统一的、相对客观的方法对其进行量化或评分，还有待进一步的深入研究。

肝衰竭时，肝细胞严重变性或大量坏死，小叶结构重建，胆红素因胆小管阻塞而排泄不畅，TBil明显升高。TBil是诊断肝衰竭的参考因素，同时也对患者病情转归有指导意义[8]，其值越大，患者的预后越差。因为大部分的凝血因子都在肝脏合成，肝脏即使轻度受损，部分凝血因子也不能合成。如果病情进展到肝衰竭，凝血因子几乎不能合成，导致PT延长，PTA下降[11]。PTA不仅是诊断肝衰竭的重要依据，还能判断肝衰竭分期，是评价肝衰竭病情转归的可靠指标。PTA越低，出血发生率及病死率越高，预后越差，PTA<30%者预后不良，绝大多数患者死亡[7-8]。凝血常规很难预测出血风险，动态检测凝血功能可能有助于监测出血风险及指导治疗[12]。肝衰竭患者常常合并低钠血症，可能是因为：(1)厌食导致的摄钠不足；(2)丢失过多：随恶心、呕吐等严重消化道症状丢失的胃液、肠液而丢失，不遵医嘱擅自滥用利尿剂随尿液丢失，执意要求腹腔穿刺或置管大量放腹水而丢失；(3)肝细胞严重变性或大量坏死，细胞膜上的钠泵功能障碍使胞内Na+向循环血液中转移的减少。本研究中，存活组Na+均值为136.87 mmol/L，在正常范围，而死亡组Na+均值为128.23 mmol/L，可被诊断为中度低钠血症。多因素分析显示，血清Na+低于正常参考范围是肝衰竭预后的独立危险因素，与Shi等[13]的报道一致。机体胆固醇代谢主要在肝脏进行，肝衰竭时，有活性的肝细胞数量明显减少、合成胆固醇所需的原料明显不足，故TC减少。肝衰竭病情越重，肝脏合成胆固醇的能力就越差，故胆固醇含量与肝脏的合成功能呈负相关。CTP评分常用于终末期肝病的预后评估，特别是伴有门静脉高压症的患者，其操作简单，指标相对客观，预测病死率的敏感度为78%，特异度为83%[14]。本研究显示，CTP评分是影响肝衰竭预后的独立危险因素之一。

肝衰竭导致胆红素不能正常排泄，所以TBil明显升高；而转氨酶长期处于较高范围，逐渐被消耗殆尽，出现ALT降低，甚至达到转氨酶正常，这就是所谓的胆酶分离[15]。据相关文献[13]报道肝衰竭患者如果有肝硬化基础，那么其病死率要比慢性乙型肝炎基础上的肝衰竭高。多因素分析显示，胆酶分离和肝硬化基础均是影响肝衰竭患者预后的独立危险因素。

肝衰竭患者往往合并各种并发症，其种类、数量及严重程度是影响HBV相关慢加急性肝衰竭患者转归的重要因素。合并并发症数目多的患者，死亡的可能性更大，其中以肝性脑病、感染、自发性腹膜炎、肝肾综合征、上消化道出血、腹水、水电解质紊乱更容易出现。在欧美国家，肝衰竭常以肝性脑病为首发表现，而我国以腹水为主要表现[7]。本研究死亡组79.81%的肝衰竭患者都存在并发症，其中上消化道出血、肝性脑病、电解质紊乱、肝肾综合征和感染的发生率比存活组高。多因素分析显示，肝性脑病、肝肾综合征和感染是影响肝衰竭患者预后的独立危险因素，说明肝衰竭患者若合并上述并发症，则预后更差。尤其是合并肝性脑病，国内外文献[9]报道其病死率高达22.97%。因为肝性脑病的出现，提示慢加急性肝衰竭患者系统性炎症反应的叠加已经导致脑水肿和颅内高压[16]。至于肝肾综合征，其病死率几乎高达100%，但本研究中，其在logistic回归分析中的比值比却略低于肝性脑病，这可能是由于对肝肾综合征的诊断不够严格，以至于一些尚未发展为肝肾综合征的患者也被纳入进来。之前有研究[17]报道，细菌感染可能是上消化道出血、高血容量性低钠血症、肝性脑病、肾衰竭的诱因，是肝衰竭进展至死亡的主要原因之一。

有研究[6,18]报道，拉米夫定、恩替卡韦、替诺福韦酯等核苷和核苷酸类药物可提高HBV相关肝衰竭患者的1年生存率。也有研究[9]报道，核苷和核苷酸类药物治疗后病毒突破或病毒抵抗导致的慢加急性肝衰竭有逐年上升的趋势。其他治疗方法还包括人工肝支持治疗、肝移植治疗、糖皮质激素治疗等，采用上述方法治疗一定要权衡利弊，把握好应用时机，并注意监测相关并发症[19]。

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引证本文：LI Y, ZHAN J, WANG ZF. Prognostic factors for patients with hepatitis B virus-related acute-on-chronic liver failure[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(3): 497-501. (in Chinese)

李蓥， 詹婧， 王中峰. HBV相关慢加急性肝衰竭患者预后危险因素分析[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(3): 497-501.

(本文编辑：朱 晶)

Prognostic factors for patients with hepatitis B virus-related acute-on-chronic liver failure

LIYing,ZHANJing,WANGZhongfeng.

(GastrointestinalEndoscopyCenter,TheFirstHospitalofJilinUniversity,Changchun130021,China)

Objective To investigate the prognostic factors for patients with hepatitis B virus-related acute-on-chronic liver failure, and to provide a basis for clinical diagnosis and treatment. Methods A total of 172 patients with hepatitis B virus (HBV)-related acute-on-chronic liver failure who were admitted to The First Hospital of Jilin University from January 1, 2006 to January 1, 2016 and had complete medical records and follow-up data were enrolled, and a retrospective analysis was performed for their clinical data and laboratory markers to determine prognostic factors. The independent-samplesttest was used for comparison of continuous data between groups, the chi-square test was used for comparison of categorical data between groups, and a multivariate logistic regression analysis was performed for the indices determined to be statistically significant by the univariate analysis to screen out independent risk factors for the prognosis of patients with HBV-related acute-on-chronic liver failure. Results The multivariate logistic regression analysis was performed for the indices determined to be statistically significant by the univariate analysis, and the results showed that the prognostic factors were total bilirubin (TBil), prothrombin time activity (PTA), Na+, total cholesterol (TC), Child-Turcotte-Pugh (CTP) score, age ≥50 years, the presence of liver cirrhosis, bilirubin-enzyme separation, and complications. The multivariate regression analysis was performed for the complications determined to affect prognosis by the univariate analysis, and the results showed that the complications as risk factors were hepatic encephalopathy, hepatorenal syndrome, and infection. Conclusion TBil, PTA, Na+, TC, CTP score, age ≥50 years, the presence of liver cirrhosis, bilirubin-enzyme separation, and complications are independent risk factors for the prognosis of patients with HBV-related acute-on-chronic liver failure. Liver failure patients with hepatic encephalopathy, hepatorenal syndrome, and infection tend to have poorer prognosis. Therefore, early judgment of the prognosis of patients with liver failure is of great importance in the prevention and treatment of related complications.

hepatitis B virus; liver failure； prognosis； risk factors

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.03.020

2016-10-08；

2016-11-14。

李蓥(1988-)，女，主要从事消化系统疾病的诊治及消化内镜检查和治疗方面的研究。

R512.62； R575.3

A

1001-5256(2017)03-0497-05