不同他汀类药物改善老年高血压患者早期肾损害的效果

刘福忠+杨应军+陈波+陈学梅+朱建峰

[摘要] 目的 探讨不同他汀类药物对老年高血压患者早期肾损害的干预效果。 方法 选择2014年1月～2015年6月在浙江省嘉善县第一人民医院心内科住院或门诊就诊的老年高血压合并早期肾功能损害患者120例，采用随机数字表法分为阿托伐他汀组、瑞舒伐他汀组、辛伐他汀组、对照组，各30例。对照组予常规降压治疗，其余三组在常规降压治疗的基础上分别予对应他汀类药物治疗。比较各组治疗前后血肌酐（Scr）、肾小球滤过率（eGFR）、血β2-微球蛋白（β2-MG）、尿微量白蛋白（mALB）、血脂、高敏C反应蛋白（hs-CRP）水平变化。 结果 治疗后阿托伐他汀组、瑞舒伐他汀组、辛伐他汀组血总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、血β2-MG、mALB、hs-CRP水平较治疗前及对照组显著性下降（P < 0.05），高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）较治疗前及对照组升高（P < 0.05）；阿托伐他汀组在降低血β2-MG、mALB、hs-CRP水平方面明显优于瑞舒伐他汀组和辛伐他汀组（P < 0.05）；治疗前后各组Scr、eGFR均未见明显变化（P > 0.05）。 结论 阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀均能改善老年高血压合并早期肾功能损害程度。

[关键词] 高血压；早期肾损害；不同他汀类

[中图分类号] R544.1 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）03（b）-0071-05

The effect of different statins in improvement of early renal damage in elderly patients with hypertension

LIU Fuzhong YANG Yingjun CHEN Bo CHEN Xuemei ZHU Jianfeng

Department of Cardiology， the First People's Hospital of Jiashan County， Zhejiang Province， Jiashan 314100， China

[Abstract] Objective To investigate the intervention effect of different statins for early renal damage in elderly patients with hypertension. Methods 120 cases of patients treated in Department of Cardiology， the First People's Hospital of Jiashan County in Zhejiang Province from January 2014 to June 2016 were selected and randomly divided into the Atorvastatin group， Rosuvastatin group， Simvastatin group and control group， according to the random number table， 30 cases in each group. Patients in the control group were given routine therapy， and the other three groups were added with statins therapy on the basis of conventional antihypertensive therapy. All groups were compared of serum Scr， eGFR， β2-MG， mALB， blood lipids and hs-CRP before and after treatment. Results After therapy， the levels of TC， TG， LDL-C， β2-MG， mALB and hs-CRP in the Atorvastatin group， Rosuvastatin group and Simvastatin group significantly decreased than before treatment and the control group （P < 0.05）； and the levels of HDL-C were higher than before treatment and the control group （P < 0.05）. Atorvastatin group in reducing levels of β2-MG， mALB were better than those of the Rosuvastatin group and Simvastatin group （P < 0.05）. The levels of eGFR and Scr were not significantly changed in each group before and after treatment （P > 0.05）. Conclusion Atorvastatin， Simvastatin and Simvastatin can improve the degree of early renal damage in elderly patients with hypertension.

[Key words] Hypertension； Early kidney damage； Statins

高血压是老年人常见疾病之一，其发病率呈逐年上升的趋势，肾功能损害是高血压最常见的并发症之一，早期如未得到控制，病情进展严重者会进入尿毒症期，增加治疗难度，危及患者生命安全。因此，在有效降压的同时，需要盡早明确早期肾损害，在积极控制血压水平的同时，要做好肾功能保护，从而改善患者预后。而如何更好保护靶器官、减缓老年高血压患者肾功能损害是临床工作者亟待解决的问题。他汀类药物是经典的降脂药物，随着研究不断深入，他汀被发现还具有非降脂效应依赖的肾脏保护作用，已有临床资料已证实他汀类药物在降脂的同时可防止肾功能减退，甚至改善肾功能[1]。他汀类药物能有效降低高脂血症导致的多种风险，已应用于治疗慢性肾脏疾病，并取得临床成果，但他汀类药物对高血压早期肾损害的干预效果研究甚少，特别是不同他汀间对高血压早期肾损害差异性鲜有报道。本研究旨在探讨不同他汀类药物对老年高血压早期肾损害患者肾功能的影响，为临床选药提供参考，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2014年1月～2015年6月在浙江省嘉善县第一人民医院（以下简称“我院”）心内科住院或门诊就诊的120例高血压合并早期肾损害患者作为研究对象，其中男64例，女56例；平均年龄（69.75±9.24）岁；高血压病程4～35年，平均（12.49±5.62）年。入选患者符合2011年《中国高血压防治指南》中老年高血压诊断标准：年龄≥65岁，血压持续或3次以上非同日收缩压≥140 mmHg和/或舒张压≥90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。纳入标准[2]：①确诊为原发性高血压；②尿微量白蛋白（mALB）在27.9 mg/L以上，尿常规检查尿蛋白为阴性，血肌酐在正常范围内；③入选前3个月内未服用他汀类药物。排除标准：①继发性高血压，合并糖尿病，合并慢性肾脏病；②急性脑卒中、急性冠脉综合征等急性心脑血管疾病；③自身免疫性疾病，接受免疫抑制剂治疗，应用抗感染药物治疗；④严重肝功能不全；⑤已知对降脂药过敏或曾经有过严重不良反应的患者；⑥目前正在服用可导致肝、肾功能损害的药物；⑦肝、肾功能损害及心力衰竭的患者。将入选患者采用随机数字表法分为阿托伐他汀组、瑞舒伐他汀组、辛伐他汀组、对照组，各30例。四组患者年龄、性别、高血压病程、降压药使用种类等一般资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。本研究经我院伦理委员会讨论通过，患者签署知情同意书。

1.2 治疗方法

对照组给予常规降压治疗：以钙离子拮抗剂（CCB）为基础，联合血管紧张素受体Ⅱ拮抗剂（ARB）或血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI），若仍不达标增加β受体阻滞剂或利尿剂。其余三组在此基础上分别增加他汀类药物：阿托伐他汀组给予阿托伐他汀胶囊20 mg（河南天方药业股份有限公司生产，10 mg/粒，产品批号：140810053），每晚睡前服用1次。瑞舒伐他汀组给予瑞舒伐他汀片10 mg（浙江京新药业药业股份有限公司生产，10 mg/片，产品批号：1409133），每晚睡前服用1次。辛伐他汀组给予辛伐他汀片20 mg（浙江京新药业药业股份有限公司生产，20 mg/片，产品批号：1407222），每晚睡前服用1次。观察治疗时间为6个月。

1.3 观察指标

观察四组治疗6个月前后各项指标的变化：①身高、体重；②血肾功能：血肌酐（Scr）、尿素氮、内生肌酐清除率、β2-微球蛋白（β2-MG）。抽取患者早晨7∶00～8∶00的空腹血2 mL，使用雅培C16000全自动生化分析仪及雅培原装试剂，采用酶法、苦味酸法进行测定。③mALB：留取患者晨起中段尿液20 mL，使用西门子BN Ⅱ特定蛋白分析仪及西门子配套试剂，采用ELASA法进行测定。④血脂：总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C），抽取患者早晨7∶00～8∶00空腹血2 mL，使用雅培C16000全自动生化分析仪及雅培原装试剂，采用酶法、比浊法进行测定。⑤高敏C反应蛋白（hs-CRP）：抽取患者早晨7∶00～8∶00空腹血2 mL，使用雅培C16000全自动生化分析仪及雅培原装试剂，采用酶法进行测定。⑥肾小球滤过率（eGFR）：根据全国eGFR课题协作组公布的我国人群肾脏病膳食改善研究校正方程（MDRD）简化公式eGFR[mL/（min·1.73 m2）]=175×（Scr）-1.234×（年龄）-0.179×（0.79女性）估算[3]。以上指标均由我院检验科高年资技师完成。

1.4 统计学方法

采用SPSS 13.0统计学软件进行数据分析，计量资料数据用均数±标准差（x±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用SNK检验；计数资料用例数或百分比表示，组间比较采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治療前后各组血脂变化比较

治疗前各组各指标比较，差异均无统计学意义（P > 0.05）；治疗6个月后，阿托伐他汀组、瑞舒伐他汀组、辛伐他汀组三组血TC、TG、LDL-C较本组治疗前及对照组下降（P < 0.05），HDL-C较本组治疗前及对照组升高（P < 0.05），对照组各指标治疗前后无明显变化（P > 0.05）。见表2。

2.2 各组治疗前后β2-MG、mALB、hs-CRP水平比较

治疗前各组各指标比较，差异均无统计学意义（P > 0.05）；治疗6个月后，阿托伐他汀组、瑞舒伐他汀组、辛伐他汀组β2-MG、mALB、hs-CRP水平均较本组治疗前及对照组治疗后下降（P < 0.05），阿托伐他汀组治疗后β2-MG、mALB水平均低于瑞舒伐他汀组及辛伐他汀组，差异有统计学意义（P < 0.05）；对照组各指标治疗前后比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表3。

2.3 各组治疗前后Scr、eGFR比较

治疗前后各组Scr、eGFR均未见明显变化（P > 0.05）。见表4。

2.4 不良反应

各组治疗前后均未出现肝功能受损、过敏反应、呕吐、肌痛等不良反应，个别患者有一过性恶心、腹胀等消化道不适，均能耐受。

3 讨论

高血压发病率逐年升高，心、脑、肾、视网膜是主要受累器官，高血压病是终末期肾病的重要原因，虽然抗高血压药物广泛应用，但每年仍有很多高血压患者进展为难以逆转的终末期肾病。因此，早期发现并及时治疗高血压肾功能损害具有重要临床意义。高血压早期肾损害机制尚未明确，大动脉及细小动脉病变是高血压导致靶器官损害的病理学基础。国内外研究显示，高血压肾损害主要机制为系统血压升高伴随肾小球毛细血管压力增高，肾小球高压、高滤过压导致肾小球损害及肾微血管循环适应性改变，出现肾小动脉硬化，血管活性物质失平衡失调进而出现肾血流动力学异常，从而导致肾脏损伤[4]。

早期肾功能损害无明显症状，mALB、Scr和尿素氮在肾脏损害前期多数未见明显异常，故常规尿常规及肾功能检测难以明确诊断，目前临床上主要靠多种相对简便、易行的指标来检出早期肾功能损害。多项研究已证实，mALB能反映早期肾小球滤过功能受损情况，是最早被用来反映早期肾功能损害的实验室指标之一，在糖尿病、高血压早期肾功能损害患者诊断的特异性、敏感性都较高[5-6]。肾脏损伤后引起肾小球基底膜的滤过能力下降，进而引起尿ɑ1/β2-MG增加，故尿α1/β2-MG也是被认为有效反映肾小球滤过功能和肾小管早期损害的可靠指标之一[7]。鉴于炎性反应在高血压肾功能损害中的作用，临床上也应用血清hs-CRP、IL-6、血清胱抑素C等指标来反映早期肾损伤程度[8]。每个指标都存在其局限性，临床主要靠联合多项指标来联合检测提高早期肾脏损伤的检出率[9]。王修石等[10]将210例原发性老年高血压患者作为研究对象和50名健康老年人作为健康对照，分别测定其血尿酸（SUA）、β2-MG、脂蛋白（a）[Lp（a）]和C反应蛋白（CRP）水平并进行统计分析，结果发现，高血压肾病组与单纯高血压组比较，SUA、β2-MG、LP（a）和CRP水平显著升高，差异有统计学意义（P < 0.05）。在本研究中，各组患者β2-MG、mALB和hs-CRP明显升高，证实了联合检测血β2-MG、mALB和hs-CRP可有效发现老年高血压患者肾功能的受损，可更快地、更有效地发现患者的肾脏病变，有利于早期临床诊治。

他汀类药物在临床中应用广泛，是最经典及有效的降脂药物，其机制为通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶（HMG-CoA）还原酶，阻断细胞内甲羟戊酸代谢途径，减少细胞内胆固醇合成，进而反馈性刺激细胞膜表面LDL受体数量和活性增加，增加血清胆固醇的清除力，使血液胆固醇水平下降[11]。除了降脂作用还具有抗炎、稳定斑块等作用，用于动脉粥样硬化性疾病[12]。慢性肾脏病（CKD）患者多伴有脂质代谢紊乱，研究已证实他汀类药物的降脂作用能够保护CKD患者的肾功能，能减少CKD患者的心血管死亡率[13]。Geng等[14]对88 523例慢性肾脏病患者临床资料分析发现，他汀类药物可以减少患者蛋白尿，增加eGFR，延缓肾功能不全的进展，且他汀类药物对肾功能的获益可能与剂量呈正相关。近年来研究发现，他汀类药物对肾功能不全患者具有多种非降脂依赖的肾功能保护作用。杜琳等[15]研究显示，他汀类药物能够改善急性冠脉综合征患者PCI术后的造影剂肾病，且高剂量他汀治疗组优于常规剂量他汀治疗组，其机制可能和改善血管内皮功能、抑制炎性反应等有关。郑炜平等[16]对154例高血压合并高低密度脂蛋白血症患者的对照研究显示，他汀类药物是治疗前后eGFR变化和mALB变化的独立影响因素，结果证实了阿托伐他汀对高血压合并高低密度脂蛋白血症患者具有独立于降脂作用之外的肾功能保护作用。王琴等[17]在给予CKD常规治疗的基础上增加普伐他汀治疗，8周后患者蛋白尿下降，较对照组差异明显，48周后普伐他汀组尿蛋白较对照组下降52.3%，结果表明，在CKD患者中应用他汀类药物，一方面可以减少心血管疾病危险性，另一方面可延缓CKD的进展。有研究显示，他汀类药物在降脂、抗动脉粥样硬化作用的同时，能够减少患者蛋白尿水平[18-21]。高血压肾损害中动脉粥样硬化起重要的作用，他汀类药物肾脏保护机制可能和减轻肾动脉硬化有关。

本研究结果显示，阿托伐他汀组、瑞舒伐他汀组、辛伐他汀组治疗6个月后，患者血清TC、TG、LDL-C水平下降，HDL-C水平升高，证实了他汀类药物的降脂作用；三组患者hs-CRP水平下降，其机制可能是他汀类药物通过抑制肾损伤中促炎介质的产生、炎性细胞的活化和浸润，减轻肾脏血管内皮损伤，抑制系膜细胞增殖和聚集，而发挥减轻蛋白尿，保护肾的功能[22]。本研究结果中，他汀类药物在发挥降脂功效的同时使患者血β2-MG、mALB水平显著下降，提示他汀类药物能够能改善高血压合并早期腎功能损害患者的肾损害程度，与王先惠[23]的研究结果基本一致。本研究发现，治疗后阿托伐他汀组β2-MG、mALB水平低于瑞舒伐他汀组及辛伐他汀组，与Yan等[24]研究结果一致；但各组的Scr、eGFR无明显差异性，需要更多的样本量及更长的临床时间来观察不同他汀间是否存在差异性。

综上所述，临床中可以联合检测β2-MG、mALB和hs-CRP等简单而可靠的指标来反映高血压患者早期肾损害程度，他汀类药物不仅可以改善患者的血脂水平，而且能起到抗炎、改善血管内皮功能等作用，能够减少β2-MG、hs-CRP及尿mALB，减轻高血压早期肾损害程度。因随访时间相对较短，样本量偏少，需要在后期研究中扩大样本数量、延长随访时间，进一步完善。

[参考文献]

[1] 陈永存，白海涛.他汀类药物非降脂作用与肾脏保护关系的研究进展[J].医学综述，2011，17（8）：1209-1211.

[2] 许顶立，任昊.高血压病肾脏损害的诊断与防治[J].中华心血管病杂志，2004，32（2）：190-192.

[3] 全国eGFR课题协作组.MDRD方程在我国慢性肾脏病患者中的改良和评估[J].中华肾脏病杂志，2006，22（10）：589-595.

[4] 张思齐，方祝元，蒋卫民.高血压早期肾损害机制及相关指标研究进展[J].湖北中医药大学学报，2014，16（2）：111-113.

[5] 杨贤芳.尿微量白蛋白检测对早期肾损害诊治的临床意义[J].吉林医学，2014，35（27）：5987-5988.

[6] 徐经涛，金为杰，陈斯舒.尿微量白蛋白在老年T2DM合并冠心病患者早期肾损伤的临床诊断价值[J].热带医学杂志，2016，16（7）：915-918.

[7] 何彪，张健生，吴钊坤，等.血清β2-微球蛋白、尿微量白蛋白、血清胱抑素C在高血压病早期肾损害诊断的意义[J].中国创新医学，2012，9（7）：9-10.

[8] 温小云，方先松，胡蓉.Cys-C联合β2-MG诊断早期肾功能损害应用价值分析[J].当代医学，2016，22（4）：71-72.

[9] 文芳梅，唐青，严建宇.高血压患者早期肾损害多指标联合检测的意义[J].心血管康复医学杂志，2014，23（2）：191-193.

[10] 王修石，冷小艳.血尿酸、β2微球蛋白、脂蛋白（a）和C反应蛋白在老年高血压患者早期肾损伤的诊断价值[J].国际检验医学杂志，2014，35（16）：2166-2168.

[11] 张爱如，严光.实用药物手册[M].上海；上海科学技术出版社，2011.

[12] 杨建，姜超，栾天竹.他汀类药物在动脉粥样硬化性疾病的抗炎作用[J].医学综述，2016，22（2）：318-322.

[13] Yasmeen G，Dawani ML，Mahboob T. Association of high-density lipoprotein cholesterol with improvement of endothelial dysfunction recovery in renovascular disease [J]. Iran J Kidney Dis，2015，9（1）：39-45.

[14] Geng Q，Ren J，Song J，et al. Meta-analysis of the effect of statins on renal function [J]. Am J Cardiol，2014，114（4）：562-570.

[15] 杜琳，張晓，朱记法，等.不同他汀对急性冠脉综合征介入治疗术后早期肾功能的影响[J].中国实用医刊，2014， 41（7）：35-38.

[16] 郑炜平，陈海峰，林开阳，等.阿托伐他汀对高血压合并高低密度脂蛋白胆固醇血症患者肾功能的影响[J].中华高血压杂志，2016，24（1）：56-60.

[17] 王琴，牟姗，马良，等.普伐他汀对慢性肾脏病患者肾功能及尿蛋白作用的临床研究[J].中国中西医结合肾病杂志，2014，15（8）：682-685.

[18] 刘畅，李招兵，沈严严.不同他汀类药物对动脉粥样硬化疗效的比较研究[J].重庆医学，2011，40（6）：587-589.

[19] 吴奋生，梁建文，张焕基，等.氨氯地平阿托伐他汀钙片治疗高血压伴高血脂50例临床分析[J].中国医药科学，2015，5（1）：131-133.

[20] 徐健强，赵国军，王燕，等.阿托伐他汀的抗炎作用及其机制的研究进展[J].中国动脉硬化杂志，2016，24（4）：419-423.

[21] 胡白瑜，李金礼，汪爱云，等.阿托伐他汀联合丹红注射液治疗椎-基底动脉硬化致脑供血不足的效果分析[J].中国医药科学，2015，5（19）：100-102.

[22] 王一然，胡越成，李曦铭，等.阿托伐他汀联合普罗布考对高血压患者对比剂急性肾损伤的影响[J].中华高血压杂志，2010，18（11）：1044-1047.

[23] 王先惠.阿托伐他汀钙片对高血压早期肾损害患者肾功能影响研究[J].现代中西医结合杂志，2016，25（8）：850-852.

[24] Yan YL，Qiu B，Wang J，et al. High-intensity statin therapy in patients with chronic kidney disease：a systematic review and meta-analysis [J]. BMJ Open.2015，5（5）：1-9.