TS和RRM1表达与培美曲塞、吉西他滨联合卡铂治疗晚期非鳞非小细胞肺癌疗效的关系

范洪峰 芮晓艳 张艳喜

TS和RRM1表达与培美曲塞、吉西他滨联合卡铂治疗晚期非鳞非小细胞肺癌疗效的关系

范洪峰 芮晓艳 张艳喜

目的 探讨胸苷酸合成酶(TS)和核苷酸还原酶M1(RRM1)的表达与培美曲塞、吉西他滨联合卡铂治疗晚期非鳞非小细胞肺癌疗效的关系。方法 选取晚期非鳞非小细胞肺癌患者98例，其中接受培美曲塞联合卡铂治疗患者49例(A组)，接受吉西他滨联合卡铂治疗患者49例(B组)。免疫组化检测所有肿瘤标本中TS和RRM1的表达，并分析其表达与化疗疗效的关系。结果 培美曲塞组TS-患者总有效率为64.3%，显著高于同组TS+患者总有效率42.9%，差异具统计学意义(P<0.05)；培美曲塞组RRM1+和RRM1-患者总有效率分别为52.1%和57.7%，差异无统计学意义(P>0.05)。吉西他滨组RRM1-患者总有效率为57.7%，显著高于同组RRM1+患者总有效率47.8%，差异具统计学意义(P<0.05)；吉西他滨组TS+和TS-患者总有效率分别为50.0%和56.0%，差异无统计学意义(P>0.05)。培美曲塞组TS-患者胃肠道毒副反应和血液毒副反应发生率分别为17.9%和21.4%，显著低于TS+患者(P<0.05)；吉西他滨RRM1-患者胃肠道毒副反应和血液毒副反应发生率分别为23.1%和26.9%，显著低于RRM1+患者(P<0.05)。2组患者不良反应总发生率相比较，培美曲塞组患者相对能较好耐受，差异具统计学意义(P<0.05)。培美曲塞组患者FACT-L评分显著优于吉西他滨组患者，差异具统计学意义(P<0.05)。结论 TS-患者接受培美曲塞治疗有较好临床获益，RRM1-患者接受吉西他滨治疗临床获益较好，且培美曲塞化疗方案相对吉西他滨有较好临床耐受性，毒副作用相对较低，治疗后患者FACT-L评分较高。

胸苷酸合成酶(TS)；核苷酸还原酶M1(RRM1)；非鳞非小细胞肺癌；疗效

The Role between the Expression of TS and RRM1 and Efficacy of Pemetrexed and

(ThePracticalJournalofCancer，2017，32：776～778)

肺癌是临床上常见危害人类健康的恶性肿瘤之一，其主要病理类型是非鳞非小细胞肺癌[1]。我国肺癌诊疗现状为多数患者就诊时已是晚期，错失手术时机，故临床上主要采用化疗为主的综合治疗。近年来治疗策略观念的不断更新，临床上化疗疗效预测的研究不断有文献报道[2]，本研究分析胸苷酸合成酶(TS)和核苷酸还原酶M1(RRM1)的表达与晚期非鳞非小细胞肺癌预后的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取我院2014年至2015年晚期非鳞非小细胞肺癌患者98例，所有患者根据2009年UICC国际肺癌分期标准划定为ⅢB～Ⅳ期。根据接受化疗方案不同分为A组和B组。A组接受培美曲塞联合卡铂治疗患者49例，男性27例，女性22例，平均年龄(52.6±9.71)岁；B组接受吉西他滨联合卡铂治疗患者49例，男性29例，女性20例，平均年龄(50.9±10.44)岁。

1.2 方法

A组患者于化疗前1周补充维生素B12，剂量为1 000 μg/d，周期为7 d；化疗剂量为培美曲塞500 mg/m2滴注，卡铂400 mg/m2滴注。B组患者接受吉西他滨1 000 mg/m2滴注，卡铂400 mg/m2滴注。所有患者化疗21 d为1个周期，至少接受2个化疗周期。

TS和RRM1的表达检测：采用免疫组化检测所有肿瘤标本中TS和RRM1的表达，根据表达与否分为TS+/TS-和RRM1+/RRM1-，分析其表达与化疗疗效的关系。

1.3 指标观察

评价临床治疗疗效和治疗不良事件[3]：治疗疗效分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)以及进展(PD)，总有效率=(CR+PR+SD)/总数×100%。不良事件包括胃肠道不良反应、肝肾功能异常、血象异常、皮疹等，分析其发生率。采用《肺癌患者生存质量量表FACT-L》评价患者化疗后生活质量[4]，FACT-L评分越高则患者生活质量越好。

1.4 统计学分析

采用SPSS17.0处理所有数据资料，卡方检验计数资料，t检验计量资料，以P<0.05为差异具统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者临床治疗效果比较

培美曲塞组总有效率为55.1%，吉西他滨组总有效率为53.1%，2组比较差异不具统计学意义。培美曲塞组TS-患者总有效率为64.3%，显著高于同组TS+患者总有效率42.9%，差异具统计学意义(P<0.05)；培美曲塞组RRM1+和RRM1-患者总有效率分别为52.1%和57.7%，差异无统计学意义(P>0.05)。吉西他滨组RRM1-患者总有效率为57.7%，显著高于同组RRM1+患者总有效率47.8%，差异具统计学意义(P<0.05)；吉西他滨组TS+和TS-患者总有效率分别为50.0%和56.0%，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 对比2组患者临床治疗效果(例，%)

2.2 对比2组患者不良反应

培美曲塞组TS-患者胃肠道不良反应和血液不良反应发生率分别为17.9%和21.4%，显著低于TS+患者(P<0.05)，吉西他滨组RRM1-患者胃肠道毒副反应和血液毒副反应发生率分别为23.1%和26.9%，显著低于RRM1+患者(P<0.05)。2组患者不良反应总发生率相比较，培美曲塞组患者相对能较好耐受，差异具统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.3 对比2组患者治疗后FACT-L评分

培美曲塞组患者FACT-L评分显著优于吉西他滨组患者，差异具统计学意义(P<0.05)。见表3。

表2 对比2组患者不良反应(例，%)

*为同质相比较，P<0.05。

表3 对比2组患者治疗后FACT-L评分

3 讨论

非鳞非小细胞肺癌化疗方案多采用两药联合方案，目前主要以铂类为基础加用第三代抗肿瘤药物[5]，但肿瘤的异质性使得同一治疗方案不同患者间治疗效果差异较大，目前临床上肿瘤分子标志物的不断发现，针对分子标志物的个体化治疗逐渐在临床上达成共识。

TS是叶酸依赖性酶，亦是培美曲塞化疗的靶向酶，TS主要参与DNA的复制和修复。本研究中培美曲塞组TS-患者总有效率为64.3%，显著高于同组TS+患者总有效率42.9%，差异具统计学意义，表明TS表达与化疗疗效呈负相关，即低表达TS有利于肺癌临床预后，这与文献报道基本一致，文献报道低水平TS表达的患者接受培美曲塞治疗获益明显，TS表达水平的升高可能增加患者对培美曲塞的耐药性[6]。但吉西他滨组TS+和TS-患者总有效率分别为50.0%和56.0%，差异不显著，这与吉西他滨是嘧啶类抗代谢药物有关。RRM1是核苷酸结合位点之一，吉西他滨发挥作用的机制为在细胞内通过核苷激酶作用转化为有活性的二磷酸核苷和三磷酸核苷，从而发挥抑制DNA合成的细胞毒作用[7]。本研究中吉西他滨组RRM1-患者总有效率为57.7%，显著高于同组RRM1+患者总有效率47.8%，差异具统计学意义，说明吉西他滨化疗方案中RRM1的表达与肺癌临床预后呈负相关，即RRM1低水平表达有利于改善晚期非鳞非小细胞肺癌患者预后。Lee等[8]研究结果显示RRM1是决定肺癌预后的独立危险因素，其低表达可显著减低患者复发率，延长患者治疗后生存期。本研究中培美曲塞组RRM1+和RRM1-患者总有效率分别为52.1%和57.7%，差异不显著，可能与培美曲塞是多靶点抗叶酸制剂有关。有文献报道培美曲塞联合化疗方案相较于吉西他滨联合化疗方案毒性更低，不良反应发生率更少[9]，本研究中培美曲塞组TS-患者胃肠道毒副反应和血液毒副反应发生率分别为17.9%和21.4%，显著低于TS+患者胃肠道毒副反应和血液毒副反应发生率，可能原因为TS的表达水平与肿瘤分化程度、临床分期以及淋巴结转移等有关，TS高表达的分化程度相对更低，临床分期相对较高。吉西他滨组RRM1-患者胃肠道毒副反应和血液毒副反应发生率分别为23.1%和26.9%，显著低于RRM1+患者胃肠道毒副反应和血液毒副反应发生率，说明RRM1阴性者对吉西他滨化疗更敏感，可能与RRM1的高表达增加了吉西他滨的耐药性有关。2组患者不良反应总发生率相比较，培美曲塞组患者相对能较好耐受，差异具统计学意义；且培美曲塞组患者FACT-L评分显著优于吉西他滨组患者，差异具统计学意义。这一研究结果与相关文献报道基本一致[10-11]，说明培美曲塞联合化疗方案临床治疗效果优于吉西他滨联合化疗方案。

综上所述，TS和RRM1低表达有利于提高铂类联合化疗方案治疗晚期非鳞非小细胞肺癌的临床疗效，且培美曲塞联合铂类药物相对于吉西他滨联合铂类治疗晚期非鳞非小细胞肺癌，不良反应相对较轻，临床治疗有效率相对较高，患者可从临床获益。

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(编辑：甘 艳)

Gemcitabine Plus Carboplatin for Advanced Non Squamous Non-small Cell Lung Cancer

FANHongfeng，RUIXiaoyan，ZHANGYanxi.

TheFirstPeople'sHospitalofChuzhou，Chuzhou,239001

Objective To analyze the relationship between the expression of thymidylate synthase (TS) and ribonucleotide reductase M1 (RRM1) and efficacy of pemetrexed and gemcitabine combined with carboplatin in the treatment of advanced non squamous non-small cell lung cancer.Methods 98 patients with advanced non squamous non-small cell lung cancer were selected，49 patients in group A received pemetrexed combined with carboplatin，49 patients in group B received gemcitabine combined with carboplatin，to detect the expression of TS and RRM1 of all tumor samples by immunohistochemical method，and to analyze the relationship between the expression and efficacy of chemotherapy.Results The pemetrexed group TS-patients total efficiency was 64.3%，significantly higher than that of TS+ patients(42.9%)，the difference was statistically significant (P<0.05)；pemetrexed group RRM1+ and RRM1-patients total efficiency was 52.1% and 57.7% respectively，the difference was not significant (P>0.05).Gemcitabine group RRM1-patients total efficiency was 57.7%，significantly higher than that of RRM1+ patients，47.8%(P<0.05)；gemcitabine group TS+ and TS-patients total effective rates were 52.0% and 56.0% respectively，the difference was not significant(P>0.05).The incidence of pemetrexed group TS-patients gastrointestinal toxicity and blood toxicity rates were 17.9% and 21.4% respectively，which was significantly lower than TS+ patients (P<0.05)，the incidence of gemcitabine group RRM1-patients，gastrointestinal toxic side reaction and blood poisonous side reaction rates were 23.1% and 26.9%，significantly lower than RRM1+ patients (P<0.05).compared adverse reaction rates between the 2 groups，the pemetrexed group were relatively well tolerated，the difference was statistically significant (P<0.05).The FACT-L scores of pemetrexed group were significantly better than gemcitabine group，the difference was statistically significant (P<0.05).Conclusion TS-patients received pemetrexed treatment have better clinical benefit and patients with RRM1-received gemcitabine treatment have better clinical benefit，and pemetrexed regimen relative gemcitabine has better clinical tolerance andside effects is relatively low and FACT-L scores better than gemcitabine group after treatment.

Thymidylate synthase(TS)；Ribonucleotide reductase M1(RRM1)；Non squamous non-small cell lung cancer；Curative effect

239001 安徽省滁州市第一人民医院

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.05.025

R734.2

A

1001-5930(2017)05-0776-03

2016-08-08

2017-03-09)