恶性脑胶质瘤同步放化疗后血清 TGF-β和 GFAP浓度变化及其临床意义

袁 方 李 伟 刘丙丽 张冠群 刘 君 朱 亮 王江波 刘志广

恶性脑胶质瘤同步放化疗后血清 TGF-β和 GFAP浓度变化及其临床意义

袁 方 李 伟 刘丙丽 张冠群 刘 君 朱 亮 王江波 刘志广

目的 探讨脑胶质瘤患者治疗后血清TGF-β和 GFAP浓度的变化对其预后的影响。方法 选择Ⅲ～Ⅳ级脑胶质瘤患者56例，采用术后三维适形放疗联合口服替莫唑胺化疗。分别于术前、术后1周和放化疗结束后抽取患者静脉血3 ml检测血清TGF-β和 GFAP浓度。结果 Ⅲ级脑胶质瘤患者血清TGF-β浓度显著低于Ⅳ级脑胶质瘤患者，差异有统计学意义(P<0.05)；Ⅲ级脑胶质瘤患者血清GFAP浓度显著高于Ⅳ级脑胶质瘤患者，差异有统计学意义(P<0.05)。与术前比较，术后1周和放化疗结束后患者血清TGF-β和 GFAP浓度显著降低，差异有统计学意义(P<0.05)；与术后1周比较，放化疗结束后患者血清TGF-β和 GFAP浓度显著降低，差异有统计学意义(P<0.05)。不同疗效组患者血清TGF-β和 GFAP浓度差异显著(P<0.05)；与CR组比较，SD、PD组患者血清TGF-β浓度显著升高，PR、SD、PD组患者血清GFAP浓度显著升高，差异有统计学意义(P<0.05)；与PR组比较，SD、PD组患者血清TGF-β和GFAP浓度均显著升高，差异有统计学意义(P<0.05)；与SD组比较，PD组患者血清TGF-β和GFAP浓度均显著升高，差异有统计学意义(P<0.05)。结论 TGF-β和GFAP是评估脑恶性胶质瘤疗效及预后的良好血清标志物，具有重要的临床价值。

转化生长因子；胶质纤维酸性蛋白；恶性脑胶质瘤；放化疗

(ThePracticalJournalofCancer,2017,32:722～724)

脑胶质瘤是神经外科常见的颅内原发性肿瘤，约占颅内原发性肿瘤的60%。脑胶质瘤呈浸润性生长，手术通常无法完全切除，总体疗效不佳，术后复发快，预后差，是神经外科难治性恶性肿瘤之一。脑胶质瘤的治疗临床上常采用综合性的治疗方法，术后同步放化疗是常用的综合治疗方式。研究显示，脑胶质瘤的治疗效果及预后与肿瘤的分级密切相关[1]，然而术后的病理组织取材困难，因此通过血清标志物的检测判断疗效及预后具有很高的临床应用价值。本研究通过分析同步放化疗前后脑胶质瘤患者血清转化生长因子(TGF-β)和胶质纤维酸性蛋白(GFAP)浓度，旨在探讨治疗前后患者血清TGF-β和GFAP浓度的变化对患者预后的影响。

1 材料与方法

1.1 研究对象

选择我院2012年12月至2015年12月收治的Ⅲ～Ⅳ脑胶质瘤患者56例，所有患者均经术后病理确诊。其中男性31例，女性25例；年龄17～62岁，平均(40.5±6.5)岁；肿瘤分级Ⅲ级22例，Ⅳ级34例；位于顶叶12例，额叶19例，颞叶25例；肿瘤组织完全切除20例，部分切除36例。所有患者无放化疗禁忌症，均签署知情同意书。

1.2 治疗方法

于术后3～4周开始进行适形放疗，患者取仰卧位，采用热塑面罩固定，每层按0.5 cm层厚行CT断层扫描，确定和勾画密集肿瘤区(GTV)和重要器官，Ⅲ～Ⅳ级恶性胶质瘤的临床靶区(CTV)为GTV+周围水肿区+外放2.0～3.0 cm，计划靶区(PTV)为CTV加外放0.5～1.0 cm。采用6MV的X线照射100%等剂量曲线完全包绕肿瘤区，90%等剂量曲线包绕PTV，每次剂量2.0～2.5 Gy，总剂量50～60 Gy，时间4～6周。放疗开始每天口服替莫唑胺75 mg/m2至放疗结束，放疗后第5周开始每天150～200 mg/m2，第1～5 d，28 d为1个周期，共6个周期。

分别于术前、术后1周和放化疗结束后抽取患者静脉血3 ml，检测血清TGF-β和GFAP浓度。TGF-β和 GFAP浓度检测采用双抗体夹心法测定，试剂盒购自上海肯帝贸易有限公司，操作严格按照说明书进行。

1.3 观察指标

观察术前不同分级的胶质瘤患者血清TGF-β和 GFAP浓度差异。比较术前、术后1周和放化疗后患者血清TGF-β和 GFAP浓度差异。比较不同疗效患者血清TGF-β和GFAP浓度差异。疗效判定根据WHO评价标准分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)和疾病进展(PD)。记录治疗过程中的不良反应，包括脑损伤、骨髓抑制、消化道反应等。

1.4 统计学方法

应用SPSS 17.0进行统计分析，计数资料以率表示并进行χ2检验，计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用单因素方差分析，组内两两比较采用LSD-q检验，P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同肿瘤分级患者血清TGF-β和 GFAP浓度比较

Ⅲ级脑胶质瘤患者血清TGF-β浓度显著低于Ⅳ级脑胶质瘤患者，差异有统计学意义(P<0.05)；Ⅲ级脑胶质瘤患者血清GFAP浓度显著高于Ⅳ级脑胶质瘤患者，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 不同肿瘤分级患者血清TGF-β和 GFAP 浓度比较

2.2 术前、术后1周和放化疗后患者血清TGF-β和 GFAP浓度比较

与术前比较，术后1周和放化疗后患者血清TGF-β和 GFAP浓度显著降低，差异有统计学意义(P<0.05)；与术后1周比较放化疗后患者血清TGF-β和 GFAP浓度显著降低，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 术前、术后1周和放化疗后患者血清TGF-β和 GFAP 浓度比较

注：与术前比较，*为P<0.05；与术后1周比较，#为P<0.05。

2.3 不同疗效组患者血清TGF-β和GFAP浓度比较

不同疗效组患者血清TGF-β和GFAP浓度差异显著(P<0.05)；与CR组比较，SD、PD组患者血清TGF-β浓度显著升高，PR、SD、PD组患者血清GFAP浓度显著升高，差异有统计学意义(P<0.05)；与PR组比较，SD、PD组患者血清TGF-β和GFAP浓度均显著升高，差异有统计学意义(P<0.05)；与SD组比较，PD组患者血清TGF-β和GFAP浓度均显著升高，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 不同疗效组患者血清TGF-β和 GFAP 浓度比较

注：*为与CR组比较，P<0.05；#为与PR组比较，P<0.05；&为与SD组比较，P<0.05。

2.4 不良反应

所有患者放化疗耐受性尚可，其中出现Ⅰ～Ⅱ骨髓抑制8例，恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应13例，Ⅰ～Ⅱ度放疗性脑损伤35例，未出现Ⅲ～Ⅳ度不良反应。

3 讨论

脑胶质瘤是神经外科常见肿瘤，严重威胁人类健康，胶质瘤发生于神经外胚层，呈浸润性生长，正常脑组织界限难以区分，手术治疗难以完全切除，疗效及预后较差。对于恶性脑胶质瘤，临床上多采用手术后综合治疗，研究显示胶质瘤术后放化疗可以明显改善患者的预后，延长生存期。胶质瘤术后取材相对比较困难，不利于病理分级，然而研究显示胶质瘤的治疗方案与预后有显著的联系，所以寻找合适的病理分级方法有利于临床的治疗。

TGF-β在多种肿瘤组织中高表达，在肿瘤新生血管形成过程中，TGF-β发挥着关键的作用，和肿瘤的发生、发展、转移等具有显著的相关性[1]。Zhang等[2]研究显示高级别的脑胶质瘤中TGF-β的阳性率为93.8%，低级别的脑胶质瘤TGF-β的阳性率为43.10%，两者差异显著，而且TGF-β的表达与微血管密度呈正相关。魏方等[3]的结果显示治疗后脑胶质瘤患者血清TGF-β的浓度显著降低，肿瘤侵袭能力下降，认为血清TGF-β与脑胶质瘤患者的预后有一定的相关性。本研究结果显示Ⅲ级脑胶质瘤与Ⅳ脑胶质瘤患者血清TGF-β的浓度差异显著，随着肿瘤分级的增高TGF-β呈现升高的趋势。相比于术前，术后TGF-β的浓度显著下降，放化疗治疗后，血清TGF-β的浓度进一步下降。而且对于不同疗效的患者，血清TGF-β的浓度随着疗效的显著性增加而呈现降低的趋势。可见，血清TGF-β的浓度与肿瘤的恶性程度有一定的相关性，对血清TGF-β的监测可以评估临床疗效，对预后的评估有一定的临床价值。

GFAP通常存在于中枢神经系统组织中，被用于颅内肿瘤中胶质起源肿瘤的确定，是胶质细胞成熟的标志[4-5]。研究显示胶质瘤组织中GFAP的表达与肿瘤的恶性程度呈显著负相关，可以作为判断胶质瘤恶性程度的良好标志物[6-7]。Brommeland等[8]认为，胶质源性肿瘤在其慢性而持续的发展过程中，会引起瘤周反应性星形胶质细胞增生、该类细胞和血脑屏障的结构被破坏，最终导致星形胶质细胞内GFAP外溢进入血液，且该过程可能发生在影像学诊断之前。进一步研究显示胶质瘤患者血清GFAP的浓度与肿瘤体积呈线性关系。黄伟[9]的研究显示GFAP阳性表达强度高的患者生存期较阳性表达强度低的患者生存期显著延长，提示我们检测GFAP在胶质瘤中的阳性表达情况不仅可以用来判别肿瘤分化程度，还可以作为临床上判断患者预后的一个指标。本研究中，Ⅲ级脑胶质瘤患者血清GFAP浓度显著高于Ⅳ脑胶质瘤患者，可见血清GFAP的浓度越高，肿瘤恶性程度越低。但是术后和放化疗治疗后，血清GFAP的浓度显著降低，且放化疗后显著低于术后。分析原因可能是因为化疗药物TMZ通过甲基化作用转录抑制胶质瘤细胞GFAP的表达[10]，不同疗效组患者血清的GFAP也呈现出显著差异，可以猜想通过治疗后GFAP浓度的差异评估患者的临床疗效，进一步预测患者的预后。

综上所述，TGF-β和GFAP是评估脑恶性胶质瘤疗效及预后的良好血清标志物，具有重要的临床价值。

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(编辑：吴小红)

Concentration Change of Serum TGF -β and GFAP and Their Clinical Significance in Patients with Malignant Brain Glioma Treated by Concomitant Radiochemotherapy

YUANFang,LIwei,LIUBingli,etal.

XuzhouCentralHospital,Xuzhou,221009

Objective To investigate the serum TGF-β and GFAP concentration changes in patients with malignant brain glioma and its influence on prognosis.Methods A total of 56 cases of stage Ⅲ～Ⅳ brain glioma patients were selected.All the patients used postoperative three dimensional conformal radiotherapy combined with oral administration of chemotherapy for treatment.The serum TGF-β and GFAP at the preoperative,postoperative 1 week and after the end of radiochemotherapy were detected.Results The serum TGF-βconcentration of grade Ⅲ brain glioma patients was significantly lower than that of the grade Ⅳ glioma patients and the difference was statistically significant (P<0.05).The level of serum GFAP in patients with grade Ⅲ glioma was significantly higher than that in patients with grade Ⅳ gliomas,and the difference was statistically significant (P<0.05).Compared with the preoperative,the serum TGF-β and GFAP concentration decreased significantly at 1 week postoperative chemotherapy and after radiochemotherapy,the differences were statistically significant (P<0.05).Compared with 1 weeks after surgery,serum TGF-βand GFAP concentrations were significantly decreased in patients after radiochemotherapy,and the difference was statistically significant (P<0.05).The difference of serum levels of TGF-β and GFAP concentration was statistically significant (P<0.05).Compared with the CR group,serum TGF-β concentration in patients of SD and PD group increased significantly,and serum GFAP concentration in patients of PR,SD,PD groups increased significantly,the differences were statistically significant (P<0.05).Compared with the PR group,the serum levels of TGF-β and GFAP were significantly increased in patients of SD and PD group,and the difference was statistically significant (P<0.05).Compared with the SD group,the serum levels of TGF-β and GFAP were significantly increased in patients of PD group,and the difference was statistically significant (P<0.05).Conclusion TGF-β and GFAP are good serum markers for the evaluation of the curative effect and prognosis of brain malignant glioma,which has important clinical value.

Transforming growth factor;Glial fiber acidic protein;Malignant brain glioma;Radiochemotherapy

江苏省徐州市科技项目(编号:KC14SH029)

221009 江苏省徐州市中心医院

刘志广

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.05.008

R737.33

A

1001-5930(2017)05-0722-03

2016-07-08

2017-03-10)