36例胃神经内分泌肿瘤临床、内镜和病理分析

王春赛尔，徐天铭，李景南，杨爱明，钱家鸣，吴 晰

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院消化内科，北京 100730



·论 著·

36例胃神经内分泌肿瘤临床、内镜和病理分析

王春赛尔，徐天铭，李景南，杨爱明，钱家鸣，吴 晰

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院消化内科，北京 100730

目的 探讨胃神经内分泌肿瘤(GNENs)的临床特征，以提高临床医师对本病的认识。方法 收集2005年10月至2015年10月北京协和医院收治的36例GNENs，对其人口学特征、主要临床表现、内镜下表现、病理特征及治疗情况进行回顾性分析。结果 36例患者平均年龄(55.8±11.1)岁，男女比例0.89∶1。临床表现多种多样，腹痛的发生率高达42.9%。63.9%的病变分布于胃体部。内镜下病变可表现为息肉样隆起、溃疡性病变、黏膜凹陷。以息肉样隆起最为多见，其中73.9%为单发病变，平均直径小于10 mm。病理分级包括G1～G3级，以G1级居多(55.6%)。65.2%于胃体行活检的患者病理证实存在胃体黏膜萎缩或肠化。治疗方案主要包括内镜和手术根治。结论 GNENs缺乏特异性临床表现，病变以胃体分布居多，在内镜下多表现为息肉样隆起。对于合并萎缩性胃炎，尤其胃体萎缩的息肉样病变，应警惕GNENs的可能性。

胃神经内分泌肿瘤；临床表现；内镜；病理

ActaAcadMedSin，2017,39(2)：211-214

胃神经内分泌肿瘤(gastric neuroendocrine neoplasms，GNENs)是一种罕见的肿瘤，约占所有胃肠道肿瘤的8.7%，每年发病率约为0.3/100 000[1- 2]。然而在过去的50年里，随着人们对该病认识的逐渐深入以及内镜技术的广泛开展，GNENs在大多数国家的发病率都明显增加[3]。鉴于针对国人的GNENs研究数据较少，国内仍有很多医师对该病的警惕性不高。本研究回顾性分析2005年10月至2015年10月北京协和医院收治的36例GNENs患者的临床资料，分析其临床表现、内镜特点、病理特征及治疗情况，以期加强临床医师对该病的认识。

对象和方法

对象 入选标准：(1)2005年10月至2015年10月于我院诊治。(2)所有患者均于我院行胃镜检查。(3)胃黏膜组织活检经我院病理科确诊胃神经内分泌肿瘤。排除标准：(1)内镜图像欠清晰或缺失者。(2)病理诊断或报告信息不完整者。

观察指标 (1)一般资料：患者性别、年龄等;(2)临床症状;(3)内镜下表现：包括病变部位、形态、大小以及伴发黏膜内镜下萎缩征象;(4)病理特征：肿瘤病理分级及免疫组织化学标记物;(5)治疗情况：药物治疗、内镜治疗及手术治疗。

诊断标准 依据2010年WHO消化系统肿瘤分类标准，免疫组织化学染色监测GNENs标记物，包括突触素、嗜铬粒蛋白A。通过Ki- 67阳性指数对GNENs进行分级(G1级 Ki- 67阳性指数≤2%，G2级 3%～20%，G3级>20%)。G1、G2级GNENs定义为胃神经内分泌瘤，G3级GNENs定义为胃神经内分泌癌[2]。

结 果

一般资料 纳入GNENs患者共36例，年龄35～75岁，平均年龄(55.8±11.1)岁。其中男性17例(47.2%)、女性19例(52.8%)，男女比例0.89∶1。共有32例详细记录了患者出现临床表现及确诊时间。确诊周期最短12 d，最长10年，平均确诊时间15个月，中位确诊时间4.5个月。

临床表现 36例患者中35例详细记录其临床表现：包括腹痛15例(42.9%)，反酸、烧心8例(22.9%)，腹胀6例(17.1%)，呃逆、嗳气5例(14.3%)，腹泻5例(14.3%)，上腹不适4例(11.4%)，恶心、呕吐3例(8.6%)，呕血3例(8.6%)，黑便3例(8.6%)，进食哽咽2例(5.7%)，胸骨后疼痛1例(2.9%)，头面潮红1例(2.9%)，无症状的意外发现者3例(8.6%)。

内镜下表现 病变可以发生于胃内的各个部位，其中胃体部23例(63.9%)、贲门部6例(16.7%)、胃底部3例(8.3%)、胃窦部2例(5.6%)、胃角部1例(2.8%)、幽门部1例(2.8%)。

内镜下表现为息肉样隆起23例(63.9%，G1级16例、G2级5例、G3级2例)，溃疡性病变8例(22.2%，G3级)，多发结节样隆起3例(8.3%)，黏膜凹陷1例(2.8%)，黏膜不平、片状糜烂1例(2.8%)。病变在内镜下主要表现为单发或多发的扁平或亚蒂性隆起(图1)，表面黏膜可以充血或黏膜光整，与周围黏膜相似，部分呈溃疡性改变或溃疡性肿物。23例息肉样隆起的病例中有17例病变局限于黏膜层(73.9%)，4例起源于黏膜下层(17.4%)，2例累及黏膜及黏膜下层(8.7%)。超声内镜表现为局限中等回声或中低回声病变。

23例息肉样隆起性病变中单发病变17例(73.9%)、多发病变6例；肿瘤大小0.2～3.0 cm，平均直径0.7 cm。

图 1 多发扁平或亚蒂性隆起

Fig 1 Multiple flat or lati protuberance

8例溃疡性病变均为单发病变，肿瘤大小2.5～8 cm，平均直径5.3 cm。3例多发结节样隆起性病变大小0.3～0.4 cm，平均直径0.4 cm。

病理特征 36例GNENs患者中，G1级20例(55.6%)、G2级5例(13.9%)、G3级11例(30.6%)。嗜铬粒蛋白A(chromogranin A，CgA)阳性35例(97.2%)，突触素阳性34例(94.4%)。

萎缩及肠化情况 12例(35.3%)患者符合内镜下萎缩性胃炎诊断，即具有黏膜变薄、以白为主、黏膜下血管透见等征象。其中G1级9例、G2级1例、G3级2例。18例患者病理活检提示具有固有腺体减少或肠化(胃体15例、胃窦2例、贲门1例；腺体萎缩5例、轻度肠化9例、中度肠化2例、重度肠化2例)，其中G1级14例、G2级2例、G3级2例。23例患者进行胃体黏膜活检，15例(65.2%)出现固有腺体减少或肠化，其中腺体萎缩4例、轻度肠化8例、中度肠化1例、重度肠化2例。

治疗及随访情况 22例在我院接受治疗，其中8例患者接受内镜下黏膜切除术或内镜黏膜下剥离术(36.4%，G1级6例、G2级2例)，肿瘤均得到完整切除，术后未行辅助化疗。12例行手术治疗(54.5%，G1级2例、G2级1例、G3级9例)，其中4例G3级进行术后化疗。1例行单纯化疗(G3级)，1例予注射用醋酸奥曲肽微球治疗(G1级)。22例患者中5例失访，17例随访时间4～91个月，中位随访时间17个月。

讨 论

GNENs临床分型可分为3种类型，其中1型GNENs最为常见，占70%～80%[4]。文献报道胃肠胰神经内分泌肿瘤总体发病率男性略高于女性(5.35∶4.76)[5]。但在过去的40年，女性GNENs的比例逐渐升高[4]，可能是由于内镜下偶然发现的1型GNENs增多，而1型GNENs又以女性多见[6]。本研究女性患者略多于男性，尽管样本量较小，但亦间接反映出性别分布特征。胃肠胰神经内分泌肿瘤可发生于各个年龄段，但多集中于50岁之后[2]。本研究患者平均年龄为(55.8±11.1)岁，与文献报道一致。GNENs临床表现多种多样，但均无特异性。本研究患者临床表现包括腹痛、酸相关症状、腹胀、恶心呕吐、消化道出血等，其中腹痛的发生率最高，与文献[7]报道相符。

1型GNENs病变内镜下多为局限于黏膜层的息肉样隆起或起源于黏膜下层的光滑球形病变，病变通常多发，直径<10 mm[8]。本研究提示GNENs病变可分布于自贲门至幽门的胃腔内各部位，其中以胃体部最多见。内镜下肿瘤大体表现可分为息肉样或多发结节样隆起、溃疡性病变、黏膜凹陷、不平等，其中以息肉样隆起最为多见。息肉样隆起性病变中以单发病变居多，且多局限于黏膜层，平均直径<10 mm。23例息肉样隆起性病变中21例证实为G1级或G2级，提示息肉样病变的GNENs恶性程度较低。8例溃疡性病变范围较广，平均直径53 mm，最终病理证实均为G3级肿瘤，提示表现为溃疡性病变的GNENs恶性程度较高。鉴于日常临床工作中内镜医师对于大部分内镜下发现的胃体息肉样病变多认为是良性胃底腺息肉而放弃活检，这就可能造成一部分GNENs的漏诊和误诊，今后应加以重视。

免疫组织化学染色方法在GNENs诊断和鉴别诊断中具有不可替代的作用，相关标记物种类繁多，其中突触素和CgA规定为必须进行检测的项目。突触素广泛表达于神经内分泌肿瘤细胞的胞质中，呈弥漫性阳性。CgA在神经内分泌肿瘤细胞的胞质中表达不一致，甚至不表达。但突触素特异性不如CgA高[9]。本研究患者中CgA的阳性率略高于突触素，与文献报道不一致，考虑可能与样本量较小存在一定偏倚有关。GNENs起源于胃黏膜的类肠嗜铬细胞[10]。其中70%～80%的类肠嗜铬细胞肿瘤合并慢性萎缩性胃炎[11]。其可能的机制为：慢性萎缩性胃炎尤其胃体萎缩时胃酸分泌减少，负反馈刺激胃窦G细胞增生、胃泌素分泌增加，后者进一步引起类肠嗜铬细胞代偿性增生增殖[4]。本研究仅有35%患者内镜诊断为萎缩性胃炎，而黏膜活检病理提示可能存在萎缩性胃炎者达50%，胃体黏膜病理提示萎缩胃炎者达65.2%。造成这一差异的原因，除了内镜和病理对于萎缩性胃炎诊断的不一致外，也提示内镜医师对于胃体萎缩性胃炎、特别是其与GNENs发病相关性的意义认识不足，往往忽视了胃体黏膜的内镜观察与活检。

对于GNENs唯一根治的方案即完全去除肿瘤。对于非进展期肿瘤，初始治疗方案推荐内镜下切除。若无法实现内镜下治疗，亦可以选用包括楔形灶切除在内的微创手术。而对于进展期肿瘤，应选择根治性外科手术及淋巴结清扫[12- 13]。对于无法手术切除的GNENs可以选择联合化疗如依托泊苷+顺铂/卡铂。有报道显示生长抑素类似物奥曲肽或帕瑞肽对于抑制肿瘤生长以及控制肿瘤相关激素引起的不适症状有益[14]。本研究36.4%的患者接受内镜治疗，均为G1和G2级病例；54.5%的患者接受手术治疗，其中大部分为G3级病例。由于部分患者失访，难以评估疾病远期预后。

综上，GNENs缺乏特异性临床表现，病变以胃体分布居多，G1、G2级病变在内镜下多表现为息肉样隆起，而溃疡性病变多提示G3级病变。对于胃体息肉样病变，尤其合并萎缩性胃炎的患者，应警惕GNENs的可能性。目前尚无GNENs特征性的内镜下表现，提高内镜及病理医生的意识及认知度是明确诊断的关键。

[1]Modlin IM，Lye KD，Kidd M. A 5-decade analysis of 13 715 carcinoid tumors [J]. Cancer，2003，97(4)：934- 959.

[2]Öberg K，Knigge U，Kwekkeboom D，et al. Neuroendocrine gastro-entero-pancreatic tumors：ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis，treatment and follow-up [J]. Ann Oncol，2012，23 (Suppl 7)：vii124-vii130.

[3]Chen WF，Zhou PH，Li QL，et al. Clinical impact of endoscopic submucosal dissection for gastric neuroendocrine tumors：a retrospective study from mainland China [J]. Scientific World J，2012，2012(6)：869769.

[4]Basuroy R，Srirajaskanthan R，Prachalias A，et al. Review article：the investigation and management of gastric neuroendocrine tumours [J]. Aliment Pharmacol Ther，2014，39(10)：1071- 1084.

[5]Yao JC，Hassan M，Phan A，et al. One hundred years after “carcinoid”：epidemiology of and prognostic factors for neuroendocrine tumors in 35 825 cases in the United States [J]. J Clin Oncol，2008，26(18)：3063- 3072.

[7]Lazarte R，Poniachik J，Smok G，et al. Gastric neuroendocrine tumors：clinical，endoscopic presentation and alternatives of treatment [J]. Rev Med Chil，2002，130(9)：985- 992.

[8]Sato Y. Endoscopic diagnosis and management of type Ⅰ neuroendocrine tumors [J]. World J Gastrointest Endosc，2015，7(4)：346- 353.

[9]中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理专家组. 中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理学诊断共识 [J]. 中华病理学杂志，2011，40(4)：257- 262.

[10]Burkitt MD，Pritchard DM. Review article：pathogenesis and management of gastric carcinoid tumours [J]. Aliment Pharmacol Ther，2006，24(9)：1305- 1320.

[11]Campana D，Ravizza D，Ferolla P，et al. Clinical management of patients with gastric neuroendocrine neoplasms associated with chronic atrophic gastritis：a retrospective，multicentre study [J]. Endocrine，2016，51(1)：131- 139.

[12]Kim BS，Oh ST，Yook JH，et al. Typical carcinoids and neuroendocrine carcinomas of the stomach：differing clinical courses and prognoses [J]. Am J Surg，2010，200(3)：328- 333.

[13]Goretzki PE，Starke A，Akca A，et al. Surgery for neuroendocrine tumors of the gastroenteropancreatic system (GEP-NET) [J]. Internist (Berl)，2012，53(2)：152- 160.

[14]Li TT，Qiu F，Qian ZR，et al. Classification，clinicopathologic features and treatment of gastric neuroendocrine tumors [J]. World J Gastroenterol，2014，20(1)：118- 125.

Clinical，Endoscopic，and Pathologic Features of 36 Patients with Gastric Neuroendocrine Neoplasms

WANG Chunsaier，XU Tianming，LI Jingnan，YANG Aiming，QIAN Jiaming，WU Xi

Department of Gastroenterology，PUMC Hospital，CAMS and PUMC，Beijing 100730，China

Corresponding author：WU Xi Tel：010- 69155017，E-mail：xiwbj@aliyun.com

Objective To explore the clinical features of gastric neuroendocrine neoplasms (GNENs). Methods A total of 36 patients with GNENs who were diagnosed between October 2005 and October 2015 at Peking Union Medical College Hospital were retrospectively analyzed. The demographic characteristics，clinical manifestations，endoscopic findings，and pathologic features as well as the treatments of GNENs were collected and analyzed. Results The average age of 36 patients was (55.8±11.1) years and the male to female ratio was 0.89∶1. The clinical manifestations varied，in which abdominal pain was as high as 42.9%. Also，63.9% of the lesions were distributed in the gastric body. The endoscopic appearance of GNENs included polypoid lesions，ulcerative lesions，and mucosal depression. Polypoid lesions were most common，and 73.9% of these polyps were single，with an average diameter of less than 10 mm. Pathological grading included G1-G3 level，while G1 level accounted for 55.6%. Up to 65.2% of patients who undergone gastric body biopsy had pathologic evidence of mucosa atrophy or metaplasia. Therapeutic modalities included endoscopic intervention and surgical resection. Conclusions Patients with GNENs lack specific symptoms. The most common endoscopic appearance is polypoid lesions，mainly in gastric body. Clinicians should be aware of the possibility of GNENs in the polypoid lesions，particularly for those accompanied with gastric body atrophy.

gastric neuroendocrine neoplasms；clinical manifestations；endoscopy；pathology

吴 晰 电话：010- 69155017，电子邮件：xiwbj@aliyun.com

R573

A

1000- 503X(2017)02- 0211- 04

10.3881/j.issn.1000- 503X.2017.02.008

2016- 06- 08)