LIF/JAK2/STAT3信号通路在运动调控骨骼肌再生的作用①

杨飞

(华东师范大学体育与健康学院 上海 200241)

LIF/JAK2/STAT3信号通路在运动调控骨骼肌再生的作用①

杨飞

(华东师范大学体育与健康学院 上海 200241)

骨骼肌再生是一个动态调控的过程,而卫星细胞(satellitecell,SC)在此过程中扮演了中心角色。运动可以促进骨骼肌再生,但机制尚未完全阐明。Janus激酶2/信号传导与转录激活因子3(JAK2/STAT3)信号通路是调节细胞增殖、分化、凋亡过程的重要途径,参与多种细胞因子和生长因子介导的信号传递。该研究综述了LIF/JAK2/STAT3信号通路调控骨骼肌再生的可能机制,以及运动对LIF/JAK2/STAT3信号通路的影响,发现运动可能通过调节LIF/JAK2/STAT3信号通路介导骨骼肌再生，这将为进一步阐明运动促进骨骼肌再生的分子机制提供理论依据。

运动 骨骼肌再生 卫星细胞 LIF/JAK2/STAT3信号通路

在生理状态下,骨骼肌是一种非常稳定的组织,骨骼肌损伤能够快速地自我修复和再生。卫星细胞(satellitecell,SC)在骨骼肌再生中发挥关键作用。Janus激酶2/信号传导与转录激活因子3 (JAK2/STAT3)信号通路是调节细胞增殖、分化、凋亡过程的重要途径,参与多种细胞因子和生长因子介导的信号传递[1]。Spangen burg等[2]研究发现，LIF(leukemia inhibitory factor,LIF)可能通过JAK2/STAT3信号路径调节肌卫星细胞和成肌细胞增殖。

运动能够促进卫星细胞增殖分化,影响骨骼肌损伤修复和再生。大量研究结果表明，运动能够激活人体或动物肌卫星细胞,促进其增殖。该文重点讨论LIF/JA2/STAT3信号通路发挥调节骨骼肌再生的作用和可能机制,从而深入阐明运动、LIF/JAK2/ STAT3、骨骼肌再生之间的关系,为运动促进骨骼再生的机制提供分子基础与理论依据。

1 LIF/JAK2/STAT3信号通路与骨骼肌再生

1.1 LIF/JAK2/STAT3信号通路

JAK2是非受体型酪氨酸激酶,属于JAKs家族中一员。STAT3是STAT家族中的重要成员,可在机体广泛表达。在Darnell等[3]研究干扰素作用细胞的机制时发现了JAK2/STAT3信号通路。JAK2被激活后,诱导STAT3蛋白的酪氨酸磷酸化,p-STAT3表达量增加,进而诱导目的基因表达,转录合成效应底物。LIF和IL-6、IL-11等同源,属于IL-6细胞因子超家族。Yang等[4]研究发现LIF能够激活JAK2/STAT3信号通路。

因此,LIF结合至LIFR(LIF受体)/gp130复合物后的信号转导由詹纳斯激酶(JAK2)信号转导与转录激活因子(STAT3)通路完成。

1.2 骨骼肌再生

骨骼肌再生涉及SC的激活、增殖与分化,是一个动态调控的过程。肌肉损伤可激活静息状态的肌卫星细胞,使其增殖、分化,融合形成多核肌管细胞,最终形成新的肌纤维。研究表明,多种生长因子和细胞因子参与了骨骼肌的再生,调节肌细胞的增殖、分化、成熟。包括白细胞介素-6家族(IL-6)、白血病抑制因子(LIF)、胰岛素样生长因子(IGF)、肝细胞生长因子(HGF)等，这些因子联合或单独起作用，影响SC的活化、增殖过程[5]。

美国运动医学大学会议[6]指出,卫星细胞在肌肉再生过程中发挥关键作用。Sambasivan等[7]人的研究也发现剔除肌卫星细胞会导致肌肉组织丢失和骨骼肌再生能力受损。这些均提示肌卫星细胞在骨骼肌再生中具有中心地位。

1.3 LIF/JAK2/STAT3是骨骼肌再生的新型信号调控通路

LIF在骨骼肌损伤修复中发挥积极作用。Kurek等[8]发现骨骼肌出现损伤后,LIF基因敲除小鼠的修复能力明显低于野生型小鼠,而且给外源性补充重组LIF后，LIF基因敲除小鼠和野生型小鼠的骨骼肌再生能力得到改善。

Vakakis等[9]通过体外研究发现，再生肌肉中STAT3靶基因之一可能是Bcl-2,而且STAT3诱导的Bcl-2可以保护激活的卫星细胞和增殖的成肌细胞。其他潜在的靶基因有c-fos、junB、cyclinD1。这些STAT3激活的蛋白可能抑制肌源性分化。Kami等[10]研究发现STAT3信号的激活仅出现再生肌肉中激活的卫星细胞、增殖的成肌细胞与存活的肌细胞。因此,STAT3可能是调节骨骼肌再生早期这些功能的重要信号分子。

Bromberg等[11]的研究发现，LIF可能在再生肌肉中诱导STAT3信号。Spangenburg等[12]首先利用大鼠原代培养肌卫星细胞和C2C12成肌细胞进行相关研究,发现通过LIF干预可以促进肌卫星细胞和成肌细胞增殖。随后加入JAK2特定抑制剂AG490,肌卫星细胞增殖受到显著抑制,STAT3的磷酸化受到抑制;最后通过LIF(10 ng/mL)干预培养细胞,发现JAK2磷酸化、信号转导与转录活化因子(STAT3)磷酸化和STAT3转录活性均出现增强。这说明LIF可能通过JAK2和STAT3信号路径调节肌卫星细胞和成肌细胞增殖(如图1所示)。LIF/JAK2/STAT3信号通路可能是骨骼肌再生的新型调控通路。

图1 运动介导LIF/JAK2/STAT3信号通路影响骨骼肌再生

2 运动对LIF/JAK2/STAT3信号通路的影响

2.1 运动对LIF的影响

LIF在健康未损伤的小鼠、人类骨骼肌中表达量较低,在损伤的骨骼肌中表达量显著升高[13]。骨骼肌损伤后LIF高表达,提示LIF可能参与了骨骼肌损伤后的修复与骨骼肌再生。运动能够影响骨骼肌中LIF的表达水平,且不同运动形式表达量有所不同。Scheler等[14]的实验发现运动可以促进骨骼肌表达LIF。体外培养人的肌管在模仿的耐力运动后LIF表达量显著增加。Broholm等[15]研究发现有氧运动诱导人类骨骼肌细胞分泌LI。

2.2 运动对JAK2/STAT3信号通路的影响

Toth等[16]对12名男大学生在一次性运动24 h后进行肌肉火检,发现肌细胞质中JAK2水平没有显著变化,但p-JAK2水平升高;Consitt等[17]研究发现,健康男性青年进行中等强度的自行车有氧运动,运动30 min后骨骼肌细胞中p-JAK2水平较运动前显著升高。

MARISSA等[18]招募13名男青年进行12周抗阻训练,发现运动后STAT3磷酸化(Tyr705)增强为之前的15.5倍,且较训练前有所增加。表明STAT3磷酸化可通过下游信号分子调节卫星细胞增殖。Marissa等[19]学者在10名健康青年人与10名健康老年人做剧烈的抗阻运动(最大单腿膝关节伸展运动)后取股外侧肌肉。年轻受试者与老年受试者STAT3磷酸化(Tyr705)均在运动后2 h显著增强为原来的7倍。实验组STAT3靶基因JUNB,c-MYCmRNA较对照组显著增加。表明炎症因子引起STAT3信号增强可能影响肌肉修复与再生。Marissa K等[20]招募7名男性青年志愿者完成最大膝关节伸展运动,发现剧烈抗阻运动后2 h股外侧肌中STAT3磷酸化(Tyr705)显著增强。免疫组织化学分析发现运动后2 h P-STAT3从肌纤维移位到细胞核为原来的10倍。免疫双标发现P-STAT3优先集中在快肌纤维,表明STAT3可能有助于抗阻运动后骨骼肌的重塑与适应。

3 结语

综上所述,卫星细胞在骨骼肌再生过程发挥至关重要的作用。运动可激活LIF/JAK2/STAT3信号通路,通过调节Bcl-2、c-fos、junB、cyclinD1等基因转录影响卫星细胞的激活、增殖、分化,进而促进骨骼肌再生，这为进一步研究运动促进骨骼肌再生提供了分子机制与理论支持。尽管从现有文献中找到了运动调节LIF/ JAK2/STAT3信号通路介导骨骼肌再生的相关证据,但仍有几个问题亟待进一步研究和探索：(1)对于LIF/JAK2/STAT3信号通路下游Bcl-2、c-fos、junB、cyclinD1等指标，暂无研究检测其蛋白水平;(2)不同强度的运动对骨骼肌再生过程中LIF/JAK2/STAT3信号通路的影响有何异同;(3)不同形式的运动对骨骼肌再生过程中LIF/JAK2/STAT3信号通路的影响有何异同。深入探讨和解决这些问题,将会更加透彻地阐明运动调节LIF/JAK2/STAT3信号通路介导骨骼肌再生的分子机制。

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G80-05

:A

:2095-2813(2017)03(b)-0025-03

10.16655/j.cnki.2095-2813.2017.08.025

杨飞(1992,12—),男,汉,山西运城人,硕士,研究方向:运动人体科学(运动与适应)。