HAART治疗前后HIVAN患者血清胱抑素C与糖类抗原-125水平变化及意义

冯润川，兰玲鲜，谢志满，梁茂裕，葛利辉，罗向佳，何琦

(南宁市第四人民医院·广西艾滋病临床治疗中心，南宁530023)

HAART治疗前后HIVAN患者血清胱抑素C与糖类抗原-125水平变化及意义

冯润川，兰玲鲜，谢志满，梁茂裕，葛利辉，罗向佳，何琦

(南宁市第四人民医院·广西艾滋病临床治疗中心，南宁530023)

目的 观察HIVAN高效抗反转录病毒治疗(HAART)前后人类免疫缺陷病毒相关性肾病(HIVAN)患者血清胱抑素C(Cystatin C)、糖类抗原-125(CA-125)水平变化并探讨其意义。方法 选取50例HIVAN患者(观察组)，应用罗氏全自动PPE生化仪，分别采用比浊法及电化学发光法检测HAART治疗前及治疗后6个月血清Cystatin C、CA-125水平，并与同期健康体检者50例(对照组)对比。采用COULTER EPICS XL 型流式细胞仪测定CD4+T细胞数、CD4+T/CD8+T值。相关性分析采用Spearman相关分析法。结果 观察组治疗前血清Cystatin C、CA-125水平明显高于对照组(P均<0.01)； HAART治疗6个月后，观察组血清CA-125水平下降较明显，与治疗前比较(P<0.05)，而Cystatin C下降不明显，与治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05)；CD4+T细胞数、CD4+T/CD8+T值升高明显，与治疗前比较差异有统计学意义(P均<0.05)。相关分析结果提示，CD4+T细胞与hs-CRP、CA-125呈负相关(r分别为-3.326、-2.910，P均<0.05)；而CD4+T细胞与Cystatin C、Ccr、GFR无相关性(r分别为0.285、0.101、0.225，P均>0.05)。GFR与Cystatin C、CA-125、hs-CRP呈负相关(r分别为-2.352、-4.022、-3.022，P均<0.05)。结论 HAART治疗前HIVAN患者血清Cystatin C、CA-125水平明显升高,治疗后血清CA-125水平下降明显；监测血清Cystatin C、CA-125水平，有助于观察和评估HIVAN患者肾脏损害发生、进展和预后。

艾滋病；艾滋病相关性肾病；高效抗反转录病毒治疗；胱抑素C；糖类抗原-125

人类免疫缺陷病毒相关性肾病(HIVAN)最早于20世纪80年代中期被首次报道。HIV感染者并发的肾脏损害包括慢性肾脏病(CKD)和急性肾功能不全(ARF)。临床多表现为HIV相关的CKD，即首先出现严重的蛋白尿，进而迅速发展为终末期肾病(ESRD)，故HIVAN患者接受抗病毒治疗是合理的选择。近年临床研究提示，HIVAN患者接受蛋白酶抑制剂(PI)治疗较未接受抗病毒治疗或仅接受核苷类逆转录酶抑制剂(NRTI)，更能减缓肾功能损害；单用齐多夫定治疗，肾功能改善有限，接受高效抗反转录病毒治疗(HAART)，HIVAN患者肾功能获得显著改善，肾活检结果提示，肾脏病理情况显著改善，还能降低HIVAN患者复发率。我院作为广西艾滋病临床治疗中心，收治的HIVAN患者按照HIV感染者合并CKD的治疗指南(美国感染病学会推荐方案)执行并给予HAART治疗，根据患者病情及肾功能分级等情况综合治疗。本研究筛选2013年1月～2015年12月在我院感染科病房或门诊就诊HIV/AIDS合并肾功能损害患者，并符合研究条件的HIVAN患者进行HAART治疗，观察了50例HIVAN患者HAART治疗前后血清胱抑素-C(Cystatin C)、糖类抗原-125(CA-125)水平变化，并探讨其意义。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2013年1月～2015年12月在我院感染科病房或门诊就诊，并进行登记管理的HIV/AIDS合并肾功能损害患者450例，筛选符合研究条件的HIVAN患者50例(观察组),其中男36例、女14例，年龄24～70(42±15)岁；体质量指数(BMI)为(18.8±2.5)kg/m2。CKD1～2期14例，CKD3期18例，CKD4期12例，CKD5期6例。不洁性生活史26例，有吸毒史9例，有不洁性生活史及吸毒史6例，其他如输血感染等其他途径9例。有上述艾滋病高危因素共41例(82%)。HIVAN诊断：符合HIV感染/AIDS诊断标准[1]，患者均经广西壮族自治区疾病预防控制中心蛋白印迹试验(WB)确证HIV-I抗体阳性。CKD定义[2]：肾损害(肾脏结构或功能异常)≥3个月，伴有或不伴有肾小球滤过率(GFR)的降低，表现为下列异常之一：①有病理学检查异常；②有肾损害的指标，包括血、尿检查异常，或影像学检查异常；③GFR<60 mL/(min·1.73 m2)≥3个月，有或无肾损害。肾损害评价方法：肾排泄功能测定、尿蛋白定性和定量检测及肾活检等。HIVAN高效抗反转录病毒治疗(HAART)及随访标准按照2005年3月卫生部颁布《艾滋病诊疗指南》要求执行。接受HAART第一线治疗方案：齐多夫定(AZT)0.3 g/次(2次/d)+拉米夫定(3TC)0.3 g/次(1次/d)+奈韦拉平(NVP)0.2 g/次(2次/d)，并按照国家规定定期随访。排除标准：明确的继发性肾病；严重高血压、冠心病、甲状腺疾病、肝脏疾病及糖尿病、严重心功能不全、严重机会感染或未控制者、任何其他影响寿命或影响试验的严重疾病﹙如全身免疫性疾病、恶性肿瘤、严重肝肾衰竭等﹚、女性均无妊娠；治疗过程中不配合或中途失访者。本研究通过南宁市第四人民医院伦理委员会审核批准，患者均知情同意。随访半年，并记录相关指标。另选取同期健康体检者50例作为对照组，男32例、女18例，年龄25～66(40±14)岁；BMI为(22.8±2.6)kg/m2，均经酶联免疫吸附试验初筛HIV抗体阴性。对照组50例无艾滋病高危因素。两组年龄和性别构成差异均无统计学意义(P均>0.05)。

1.2 指标观察 ①血清Cystatin C、CA-125检测：入组患者均收集相关病历资料，于次日抽取空腹静脉血，应用罗氏全自动PPE生化仪，分别采用比浊法及电化学发光法检测血清Cystatin C、CA-125，符合HAART治疗的观察组患者经治疗6个月再次检测血清Cystatin C、CA-125水平，同时常规综合对症治疗，监测肝肾心功能等生化指标，并记录相关临床症状。②CD4+T细胞数、CD4+T/CD8+T值测定：采用COULTER EPICS XL 型流式细胞仪。③血生化指标测定：肝功能、肾功能血清肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)、尿酸(UA)及血清钾离子K+、心肌酶谱、血脂分析等用美国雅培公司C8000全自动生化仪测定，并计算肾小球滤过率(GFR)。内生肌酐清除率公式:Ccr=[(140-年龄)×体质量(kg)]/[0.818×Scr(μmol/L)]。成人正常值 80～120 mL/min。④其他：如凝血功能；高敏C反应蛋白(hs-CRP)。

2 结果

观察组HAART治疗前及治疗6个月后血清Cystatin C、CA-125、hs-CRP水平与对照组比较均明显升高(P均<0.05)。而观察组治疗前及治疗6个月与治疗前比较，血清Cystatin C、CA-125、hs-CRP水平均有所下降，CA-125、hs-CRP下降更明显(P均<0.05)。肾功能指标Ccr、GFR值有上升趋势，但无统计学意义(P均>0.05)。细胞免疫指标CD4+T细胞数及CD4+T/CD8+T值均明显升高(P均<0.05)。见表1。相关分析结果提示，CD4+T细胞数与hs-CRP、CA-125呈负相关(r分别为-3.326、-2.910，P均<0.05)；而CD4+T细胞数与Cystatin C、Ccr、GFR无显著相关性(r分别为0.285、0.101、0.225，P均>0.05)。GFR与Cystatin C、CA-125、hs-CRP呈负相关(r分别为-2.352、-4.022、-3.022，P均<0.05)。

表1 对照组和观察组HAART前后各观察指标比较(±s)

注：与对照组比较，*P<0.05，**P<0.01；与同组HAART治疗前比较，▲P<0.05。

3 讨论

据统计，在HIV感染者中，肾功能异常者可占30%，HIV/AIDS相关肾脏疾病已成为终末期肾病的一个常见病因，并加剧艾滋病的进展并导致死亡[3]。HIV/AIDS合并肾功能损害具体损伤机制目前尚未阐明，主要认为是炎症损伤学说、免疫损伤机制等。研究[4，5]显示，HIV对肾损害常见表现有：①直接侵犯肾脏引起HIVAN，表现为肾病综合征，并迅速进展为终末期肾脏病。②HIV引起的相关感染，如肾脏感染等，亦会严重影响患者的肾脏功能。③艾滋病高危危险因素，亦会引起肾脏病理性改变，如静脉应用海洛因引起肾脏局灶性节段性肾小球硬化(FSGS)样变，临床表现并发高血压，数年后进展为终末期肾脏病。④使用肾损药物所致，或许与部分抗逆转录病毒药物对肾脏肌酐清除率造成影响有关。部分抗逆转录病毒药物亦能造成肾功能损害，如替诺福韦易造成肾功能不全、茚地那韦易造成患者肾结石等。⑤HIV/AIDS有合并高血压、糖尿病、慢性乙肝/丙肝等基础疾病所致肾损害等。

血清Cystatin C即称为半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白C，是一种低相对分子质量碱性糖化蛋白质。在所有的有核细胞内表达，且不受年龄、性别、炎症因子、脂血和溶血等因素影响。目前研究发现其参与调节半胱氨酸蛋白酶的活性，对组织糖化蛋白B、H、L有抑制作用，参与各种生理病理作用[6]。研究提示，HIVAN患者血清Cystatin C水平明显升高，血Ccr及GFR值降低，肾功能损害，血清Cystatin C可作为一个敏感反映肾小球滤过功能的指标，对早期诊断肾功能损害有重要价值。而血CA-125是一种上皮源性的黏液大分子糖蛋白，主要作为卵巢癌的诊断、疗效判断和随访的肿瘤标志物。此后发现血CA-125升高还见于其他肿瘤及非肿瘤性疾病，包括肝病、肾衰竭、胸膜炎、慢性心力衰竭等。多数认为主要与他们共同的胚胎来源-体腔上皮有关。本研究经校正排除肝病、胸膜炎、严重心力衰竭、肿瘤等，HIVAN患者血CA-125水平明显高于正常对照及正常值平均水平，且患者肾功能损害指标肾小球滤过率均明显下降，肾功能损害明显，炎症因子标志物hs-CRP亦明显升高；相关分析结果显示，GFR与血清Cystatin C、CA-125、hs-CRP呈负相关。由此认为诱导CA-125分泌增加的机制除积液直接刺激间皮细胞外，亦可能与HIVAN患者低免疫状态的隐形感染，营养状态低下、病毒直接侵害等导致炎症因子分泌增加及免疫损伤因素有关。HIVAN疾病进展同免疫功能紊乱有关，持续的免疫激活导致HIV疾病恶化，而炎症反应在机体免疫激活过程中扮演重要角色，炎症因子如C-反应蛋白、肿瘤坏死因子、白细胞介素6等被看作免疫功能紊乱的标志物[7,8]。近年来临床研究提示血清Cystatin C、CA-125在心脑血管疾病、心力衰竭、糖尿病、糖尿病肾病等疾病发展和预后中有明显效应作用，尤其是肾功能不全及慢性心力衰竭患者。

本研究结果显示，观察组HAART治疗前及治疗后6个月血清Cystatin C、CA-125、hs-CRP水平比对照组明显升高，差异有统计学意义；经6个月HAART治疗，血清Cystatin C、CA-125、hs-CRP水平有所下降，而CA-125、hs-CRP下降更明显，与治疗前比较差异有统计学意义。另外观察组肾功能指标Ccr、GFR值及细胞免疫指标CD4+T计数及CD4+T/CD8+T值均明显低于对照组，差异有统计学意义，说明观察组患者肾功能损害明显，机体细胞免疫功能低下。经6个月HAART治疗，肾功能指标Ccr、GFR值上升，患者免疫重建，肾功能有好转趋势，临床症状改善，但与治疗前比较差异无统计学意义；而细胞免疫指标CD4+T计数及CD4+T/CD8+T值均明显升高，与治疗前比较差异有统计学意义。提示HIVAN患者机体细胞免疫功能低下，CD4+T计数及CD4+T/CD8+T值均明显下降，体质量指数偏低，表现消瘦、营养不良，脂肪分布异常，部分有贫血表现；与正常人群相比，有较高的艾滋病高危行为，表现为性乱、吸毒及静脉注射毒品等为主；实验室检查提示HIVAN患者肾功能损害指标Ccr、GFR值降低，血清Cystatin C水平明显升高，临床主要以轻中度损害为主，终末期肾病患者较少，临床症状轻，以基础治疗为主。炎症指标hs-CRP及CA-125水平明显升高，考虑其可能参与HIVAN患者肾损害炎症损伤机制，可累及肾小球、肾小管、肾间质和血管等[9]。

总之，HIVAN患者血清Cystatin C、CA-125水平高表达，HAART治疗6个月后有下降趋势，CA-125水平下降更明显。HAART治疗能有效抑制全身炎症因子，有效促进机体免疫重建。通过监测血清Cystatin C、CA-125水平，有助于观察和评估HIVAN患者肾脏损害发生、进展和预后。

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广西壮族自治区卫计委自筹经费科研项目(Z2015168)。

冯润川(E-mail：fengrunchuan10000@163.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.09.025

R512.91

B

1002-266X(2017)09-0074-03

2016-12-18)