中药注射剂安全性问题文献研究

杨洪军，于振兰（德州市中医院药剂科，山东德州 253000）

中药注射剂安全性问题文献研究

杨洪军＊，于振兰#（德州市中医院药剂科，山东德州 253000）

目的：为中药注射剂临床合理应用提供参考。方法：通过中国期刊全文数据库（CNKI）、中文科技期刊数据库（VIP）、万方数据知识服务平台、PubMed文献数据库，检索国家食品药品监督管理总局（CFDA）ADR监测2014年度报告数量排名前10位的中药注射剂近30年的文献全文报道。采用文献回顾性研究，分析中药注射剂药品不良反应（ADR）/药品不良事件（ADE）案例。结合上市后药物再评价安全性及合理性研究，评价其临床用药安全问题。结果：共检索到文献2 013篇，纳入1 354篇。中药注射剂ADR常累及多器官/系统，其中尤以心血管系统、呼吸系统、皮肤及附件居多；引发ADR/ADE的主要以理血类功效的中药注射剂居多；临床表现以过敏反应最多，其中严重的ADR主要表现为过敏性休克。引发ADR/ADE的10种中药注射剂的原发病、溶剂、给药浓度合理率及配伍应用情况与说明书一致性普遍偏低，其中，原发病符合率为78.30%，溶剂种类一致率为77.94%，给药浓度一致率为74.64%，81.73%为单独配伍。结论：中药注射剂ADR/ADE较为严重，亟需从安全性及合理性方面完善其上市后再评价方案。

中药注射剂；不良反应；文献；安全用药；用药评价

中药注射剂指中药饮片在提取纯化后，制成的可注入机体的溶液、乳状液及临用前配制为溶液的粉末或浓溶液的无菌制剂[1]。其临床给药途径主要包括静脉滴注、静脉注射、肌内注射等。在传统中医药理论指导下，临床主要应用于治疗心脑血管疾病、肿瘤、细菌及病毒感染等。中药注射剂具有起效快、作用迅速的特点，亦可用于急救。在疗效肯定、使用量增加的同时，由于其复杂的化学成分及生产流程等因素的影响，相关药害事件接连涌现。中药注射剂的安全问题已受到各界广泛关注，药品不良反应（ADR）/药品不良事件（ADE）报告数量居高不下[2-3]。本研究通过对国内ADR发生较为严重的10种中药注射剂临床应用中引起的安全问题进行相关文献检索、筛查、整理及分析，以期对中药注射剂ADR/ADE的特点及规律进行分析，并对其临床合理性与安全性再评价进行探讨，从而为其临床安全合理应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

检索对象为国家食品药品监督管理总局（CFDA）ADR监测2014年度报告数量排名前10位的中药注射剂。包括清开灵注射剂、双黄连注射剂、生脉注射剂、参麦注射剂、血栓通注射剂、舒血宁注射剂、血塞通注射剂、丹参注射剂、香丹注射剂和痰热清注射剂[4]。通过系统检索中国期刊全文数据库（CNKI）、维普期刊库（VIP）、万方数据知识服务平台、PubMed文献数据库近30年的文献的全文报道[5]，收集并整理上述10种中药注射剂ADR/ADE的临床病例。全文检索词包括：某某注射剂（液）+不良反应/不良事件/ADR/ADE/导致/诱导/引起/致/例，以及注射剂英文名称+ADR/ADE/cause/induce。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：药物使用情况为注射剂单独使用或与其他药物联用，包括肌内注射或静脉滴注。报告类型包括ADR报告、ADE报告、临床研究文献以及ADR/ADE个案报道等。排除标准：重复报道病例、ADR报道不明以及群案报道的文献资料。

1.3 研究方法

采用文献回顾性研究方法，并借助数理统计法，对相关文献报道中收集到的ADR资料进行系统整理并分类录入相关信息，采用SPSS 17.0软件对数据进行统计分析。分类信息包含注射剂名称、文献发表时间、ADR例数、累及器官/系统、临床表现、给药方式、患者基本信息（性别、年龄、原发疾病、既往过敏史）等。

对中药注射剂药品说明书一致性进行评价。结合药品说明书以及《中药注射剂临床使用基本原则》等指导文件，建立中药注射剂说明书一致性评价标准[6]。鉴于本研究主要涉及中药注射剂临床应用导致安全问题的个案报道，大部分中药注射剂的给药时间及给药次数并不能准确体现，故本次评价指标主要包括原发病、溶剂种类、给药浓度和配伍4项指标，详见表1。

表1 中药注射剂说明书一致性评价标准Tab 1 Evaluation criterion of consistency evalution on instructions of TCM injections

2 结果

2.1 基本情况

共检索到相关文献2 013篇，共计2 512个案例。按照纳入与排除标准，实际纳入文献1 354篇，共1 396个案例。其中，男性721例（占51.6%），女性659例（占47.2%），性别不详16例（占1.15%）；年龄分布为30 d～85岁。本文所检索的10种中药注射剂中，5种为理血剂，2种为清热剂，2种为补益剂，1种为解表剂。

2.2 ADR转归情况

大部分患者经停药或对症治疗后可自愈或症状缓解，预后良好者所占比例为88.32%，死亡者占2.29%，不可恢复性损伤者占9.03%，详见表2。

表2 中药注射剂ADR转归情况分布Tab 2 Distribution of ADR outcome of TCM injections

2.3 ADR/ADE累及器官/系统及临床表现

中药注射剂临床应用中发生的ADR/ADE常累及多器官/系统，其中尤以心血管系统、呼吸系统和皮肤及附件居多，详见表3。

2.4 中药注射剂临床应用与药品说明书一致性结果

本文所收集整理的中药注射剂案例中，药物临床混合配伍应用均未有明确的“十八反”或“十九畏”配伍禁忌的出现。ADR报告中涉及的10种中药注射剂临床应用与说明书一致性普遍偏低，其中，原发病符合率为78.30%，溶剂种类一致率为77.94%，给药浓度一致率为74.64%，81.73%为单独配伍。其中，原发病一致率以血塞通注射剂和香丹注射剂偏低，溶剂合理率以双黄连注射剂、生脉注射液和香丹注射剂偏低，给药浓度一致率以香丹注射剂和生脉注射剂偏低；丹参注射剂常混一致伍应用；综合评价一致率以香丹注射剂和生脉注射剂较低，详见表4。

表3 中药注射剂ADR累及器官/系统及临床表现Tab 3 Organs or systems involved and clinical manifestation ofADR induced by TCM injections

表4 中药注射剂说明书一致性评价结果（率，%%）Tab 4 Consistency evaluation result of instruction of TCM injection（rate,%%）

3 讨论

3.1 中药注射剂ADR/ADE发生的特点

通过梳理10种中药注射剂引发的1 396例ADR/ADE案例，其发生的主要特点为：中药注射剂引发ADR的频次较高[7-9]。其中引发ADR以理血剂最多。临床表现主要为质变型异常，常累及多器官/系统。临床表现多以过敏反应为主，严重的ADR类型多为过敏性休克[10-11]。静脉滴注给药的方式相较于其他给药方式，更容易引发ADR。

3.2 中药注射剂ADR/ADE发生的原因

（1）给药方式不当：中药注射剂主要以静脉滴注及肌内注射方式进入机体血液循环。本研究的1 396例ADR/ADE中，有1 021例为静脉滴注。机体在药物吸收过程中，由于不经过消化道中肝脏的解毒作用，所吸收的成分种类复杂多样。其中有害物质的直接入血，大大增加了ADR/ADE的发生概率[12]。在药物说明书一致性评价中，43例ADR/ADE的发生是由于不按照说明书使用方法，将肌内注射的给药方式擅自改为静脉滴注。

（2）混合配伍不当：临床上存在中药注射剂与其他药物混合配伍使用的现象。由于中药注射剂成分较为复杂，与其他药物混合配伍使用可能会发生澄清度、颜色改变及出现絮状物或沉淀，不仅会影响药物疗效，甚至会导致安全问题[13]。本研究所收集的个案报道中，24例ADR/ADE的发生是混合配伍不当所致，其中以清开灵注射剂、复方丹参注射剂和双黄连注射剂混合配伍引发过敏反应或造成器官损害等ADR/ADE的数量为多。

（3）溶剂种类及给药浓度不当：药物溶剂种类是否恰当[14]，给药浓度是否符合说明书要求，均为ADR/ADE发生的影响因素，在药物上市后再评价中应予以重视[15]。清开灵注射剂中由于溶剂种类不恰当导致严重ADR/ ADE发生的比例较高。说明书比对中，溶剂种类应用不完全符合说明书而导致ADR/ADE的案例约为49例。药物浓度的高低直接影响机体内局部药物的浓度，局部药物浓度过高易发生ADR/ADE，而中药注射剂输注速度的快慢也与药物浓度相关。

（4）患者自身因素：患者年龄与ADR/ADE发生相关[16]。其中儿童及老年人由于特殊的生理机能，ADR/ ADE的发生频次相较于其他年龄段患者有所增加。此外，患者性别亦会影响ADR/ADE发生率[17]，如参麦注射剂中女性ADR/ADE为139例，数量高于男性，而香丹注射剂中男性患者比例则高于女性。原患疾病的种类与ADR/ADE的发生相关。原患疾病中伴有肝肾功能异常的患者ADR/ADE发生率增加[18]。此外，药品说明书一致性评价中，中药注射剂使用与原患疾病不符的个案报道共58例，“药不对病”会引发安全问题。

3.3 中药注射剂临床合理使用问题

中药注射剂说明书一致性评价结果表明，中药注射剂临床应用过程中存在着不辨原患疾病、配伍混用、溶剂选择不合理及给药浓度超标等现象。临床用药过程中以上情况的出现提示中药注射剂中合理性与安全性再评价的问题仍亟待解决。此外，目前中药注射剂说明书中也普遍存在功能主治描述不清晰，用量范围过大，药物疗程不明，用药人群及疾病禁忌、ADR信息和注意事项均未阐明，药品安全性信息相关内容较少等问题[19-20]，这在一定程度上也导致了中药注射剂在临床的不合理应用，引发安全隐患。

由于中药注射剂严重的ADR数量日益增加，临床用药的安全问题尚有待解决，故亟需进行中药注射剂上市后再评价。而药物应用的合理性与安全性是目前中药注射剂上市后再评价的两个关键问题[21]。《中药注射剂临床使用基本原则》等指导文件的出台[22]，为临床中药注射剂的合理性与安全性再评价工作提供了政策依据。同时临床中药学等学科的出现亦为再评价提供了研究方法。药物上市后ADR监测、患者生存质量以及死亡率等指标均是药物再评价的重要内容，而ADR是中药注射剂安全性研究的重点[23]。通过采用文献回顾性研究方法[24]，对临床中患者使用中药注射剂出现的预期和非预期的ADR及其类型、发生率、严重程度、影响因素进行广泛收集，以补充上市前研究资料的不足，并进一步通过采取药学研究等相关方法或措施进行中药注射剂上市后安全性再评价。药品上市后再评价在提高药品疗效、保证药物使用安全方面具有重要的作用[25]。本研究基于10种中药注射剂ADR/ADE相关文献的搜集整理，通过比对药品说明书一致性进行评价，可为中药注射剂上市后合理性再评价提供参考。

4 结语

综上，在总结中药注射剂临床应用ADR发生特点的基础上，进行其上市后临床用药合理性与安全性再评价，具有一定的理论及实际意义。基于中药注射剂制剂特点及临床应用情况，针对上市后应用中存在的问题，从用药合理性及安全性方面建立针对中药注射剂的合理用药评价体系，指导及促进临床合理安全用药，不仅有利于提高我国中药注射剂的合理用药水平，更有助于使中药注射剂真正安全、有效、经济地为患者服务。

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（编辑：晏 妮）

Literature Study on the Security of TCM Injection

YANG Hongjun，YU Zhenlan（Dept.of Pharmacy，Dezhou Hospital of TCM，Shandong Dezhou 253000，China）

OBJECTIVE：To provide reference for rational use of TCM injection in the clinic.METHODS：Retrieved from CNKI，VIP，Wanfang database and PubMed database，literatures about top 10 TCM injections in the list of report number stated in 2014 CFDA ADR monitoring report were researched in recent 30 years.By literature retrospective study，ADR/ADE induced by TCM injection were analyzed.Combining with post-marketing drug safety re-evaluation and rationality study，the security of clinical use of TCM injection was evaluated.RESULTS：A total of 2013 literatures were retrieved，1 354 were.Most organs or systems were involved in ADR，especially cardiovascular system，respiratory system，skin and its appendants.Allergic reaction was main clinical manifestation，among which server ADR was allergic shock.Ten ADR/ADE-inducing TCM injections had the lower consistency with instructions in the original diseases，solvent，dosage concentration and compatibility application.Consistency rate of orig-inal diseases，solvent and dosage concentration was 78.30%，77.94%and 74.64%；81.73%of them were used individually.CONCLUSIONS：ADR/ADE induced by TCM injection is serious.It is urgent to improve post-marketing revaluation scheme from the aspects of safety and rationality.

TCM injections；ADR；Literature；Safe medication；Evaluation of durg use

R969.3

A

1001-0408（2017）11-1489-04

2016-05-23

2016-08-13）

＊副主任药师。研究方向：中药学。电话：0534-2725018。E-mail：yanghongjun64@sina.com

#通信作者：副主任药师。研究方向：中药学。电话：0534-2725042。E-mail：zhenlany@163.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.11.14