贝伐单抗与卡培他滨联合奥沙利铂方案对老年晚期胃癌术后血清肿瘤标志物及生活质量的影响

贺 华，周美红，张 勇

（1.上海中山医院青浦分院普外科，上海 201700； 2.上海市公共卫生临床中心普外科，上海 201508）

·临床研究·

贝伐单抗与卡培他滨联合奥沙利铂方案对老年晚期胃癌术后血清肿瘤标志物及生活质量的影响

贺 华1，周美红1，张 勇2

（1.上海中山医院青浦分院普外科，上海 201700； 2.上海市公共卫生临床中心普外科，上海 201508）

目的探讨贝伐单抗与卡培他滨联合奥沙利铂方案对老年晚期胃癌患者术后血清肿瘤标志物及生活质量的影响。方法 回顾性分析医院2014年2月至2016年8月经手术组织病理证实为晚期胃癌的患者60例，均行腹腔镜胃癌根治术治疗，随机均分为治疗组和对照组，各30例。对照组术后第1天予以多西他赛注射液75 mg／m2、顺铂75 mg／m2，第1～5天静脉滴注氟尿嘧啶75 mg／(m2·d)，持续给药25 h，每3周1次；治疗组第1天静脉滴注奥沙利铂注射液120 mg／m2，第1～14天静脉滴注贝伐单抗7.5 mg／m2，卡培他滨片每次服用2 000 mg／m2，每日2次。检测两组患者治疗前后血清肿瘤标志物水平变化，并记录疾病进展时间及平均生存时间；采用医院自制问卷调查表进行患者生活质量评分，比较两组患者的临床疗效及不良反应。结果治疗后，治疗组患者CA199，CA242，CEA水平分别为(194.2±45.8)mg／L，(32.9±8.1)mg／L，(18.1±6.2)mg／L，明显低于对照组患者的(279.6±46.9)mg／L，(58.7±8.8)mg／L，(29.7±7.4)mg／L，两组患者的各项血清肿瘤标志物水平均明显低于治疗前（t＝7.13，11.81，6.58，P＝0.00，0.00，0.00)；治疗组患者疾病进展时间、平均生存时间分别为(6.2±3.1)个月和(11.8±4.2)个月，明显长于对照组患者的(4.1±2.0)个月和(7.9±1.9)个月（t＝3.11，4.63，P＝0.00，0.00)；经干预后，治疗组患者躯体症状、睡眠质量、精神状态、社会情感积分均明显明显高于对照组；治疗组患者治疗总有效率为76.67%，明显高于对照组的43.33%（2＝6.94，P＝0.00）；治疗组不良反应发生率为20.00%，明显低于对照组的53.33%（2＝7.17，P＝0.00）。结论 贝伐单抗与卡培他滨联合奥沙利铂方案治疗老年晚期胃癌患者术后疗效显著且不良反应少，有利于改善患者生活质量及延长生存期。

晚期胃癌；贝伐单抗；卡培他滨；奥沙利铂；肿瘤标志物；生活质量

胃癌是最常见的恶性肿瘤疾病，据世界卫生组织(WHO)公布的全球统计报告，目前全球每年胃癌发病率为每10万人口13.86，全球每年因胃癌而死亡的人数高达70万，我国每年新发胃癌人数大约为40万[1]。早期胃癌发病隐匿，诊断率较低，一旦确诊，绝大多数患者已处中晚期，手术切除率低，术后复发转移率高，给患者生命安全造成极大威胁。对于晚期或转移患者，如不及时有效治疗，患者生存期为3～5个月，辅以化学治疗(简称化疗)可延长患者生存期至8～12个月[2]。目前，临床尚无特效药物治疗晚期胃癌，且无标准化疗方案，多西他赛＋顺铂＋氟尿嘧啶可有效延长晚期胃癌患者的生存期，但存在较多不良反应，严重影响患者的生活质量[3]。本研究中将卡培他滨＋奥沙利铂＋贝伐单抗用于老年晚期胃癌术后治疗，以探讨方案的可行性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

诊断标准：经手术组织病理证实为晚期胃癌，肿瘤TNM分期Ⅲb～Ⅳ期。

纳入标准：行腹腔镜胃癌根治术治疗；卡氏生活质量评分（KPS）≥70分；年龄≥65岁；预计生存期超过3个月，均为首次发病，未行化疗；患者及家属知情，并签署知情同意书，本研究方案经我院医学伦理委员会批准。

排除标准：严重肝、肾功能障碍；过敏体质；精神疾病等。

病例选择与分组：选取2013年2月至2015年8月于我院经手术组织病理证实为晚期胃癌的患者60例，随机均分为两组，各30例，两组患者的年龄、性别及肿瘤TNM分期等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。详见表1。

表1 两组患者一般资料比较(n＝30)

1.2 方法

对照组：术后予以多西他赛注射液(深圳海王药业有限公司，国药准字H20031244，批号为2013122512，规格为每支0.5 mL∶20 mg)75 mg／m2，第1天；顺铂(贵州汉方制药有限公司，国药准字H20020272，批号为2013121722，规格为10 mg)75 mg／m2，第1天；第1～5天静脉滴注氟尿嘧啶(太阳石＜唐山＞药业有限公司，国药准字H31020593，批号为2013112617，规格为10 mL∶0.25 g) 75 mg／(m2·d)，持续给药25 h；每3周1次。

治疗组：第1天静脉滴注120 mg／m2奥沙利铂注射液(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20000337，规格为每瓶50 mg)；第1～14天静脉滴注贝伐单抗(美国罗氏公司，批号为S20100024，规格为每支100 mg∶4 mL) 7.5 mg／m2；卡培他滨片(江苏恒瑞医药股份有限公司，批号为2013122715，规格为每片0.5 g)每次服用2 000 mg／m2，每日2次。每21 d为1个周期。

两组均治疗6个周期。化疗前给予5－HT3受体拮抗剂止吐，白细胞、血红蛋白减低达2度以上者给予输血或白细胞介素11等对症治疗。多西他赛注射液化疗前、中、后3 d分别口服地塞米松片(天津天药药业股份有限公司，批号为2013122531，规格为每片0.75 mg) 8 mg，1次／日。

1.3 观察指标与疗效判定标准

检测两组患者治疗前后血清肿瘤标志物(CA199，CA242，CEA)水平变化，抽取患者治疗前后空腹静脉血2 mL进行检测[4]。

记录两组患者疾病进展时间(治疗第1天开始至第1次记录肿瘤病灶增大进展或死亡的时间[5])及平均生存时间(治疗第1天开始至患者死亡或末次随访的时间[6])，统计两组患者的临床疗效及不良反应发生率。

参照国际抗癌联盟（UICC）疗效加以评价，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD)。CR:治疗后肿瘤细胞完全消失且连续4周无新病灶出现；PR：治疗后肿瘤体积较治疗前缩小超过50%，且持续4周无新病灶出现；SD：治疗后肿瘤体积缩小，且持续4周无新病灶出现；PD：治疗后肿瘤体积无变化，且出现新病灶。总有效＝PR＋CR，无效＝SD＋PD[7]。

采用医院自制问卷调查表对患者的睡眠和躯体症状、社会情感、精神状态进行调查，满分为100分，得分越高，表示生活质量越好[8]。

1.4 统计学处理

采用Excel软件统计数据，采用SPSS 20.0统计软件进行分析，行 t或 χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血清CA199，CA242，CEA水平

治疗后，两组患者各项血清肿瘤标志物水平均明显低于治疗前（P＜0.05），治疗组明显低于对照组(t＝7.13，11.81，6.58，P＝0.00，0.00，0.00)。结果见表2。

2.2 疾病进展时间、平均生存时间

治疗组患者疾病进展时间、平均生存时间分别为(6.2±3.1)个月和(11.8±4.2)个月，明显长于对照组患者的(4.1±2.0)个月和(7.9±1.9)个月（t＝3.11，4.63，P＝0.00，0.00)。

2.3 干预后生活质量评分

干预后，治疗组患者躯体症状、睡眠质量、精神状态、社会情感积分均明显高于对照组患者（P＜0.05）。详见表3。

2.4 临床疗效

治疗组患者总有效率为76.67%，明显高于对照组患者的43.33%（χ2＝6.94，P＝0.00）。详见表4。

表2 两组患者CA199，CA242，CEA水平比较(±s，mg／L，n＝30)

表2 两组患者CA199，CA242，CEA水平比较(±s，mg／L，n＝30)

组别对照组治疗组时间治疗前治疗后t值P值治疗前治疗后t值P值CA199 439.6±59.1 279.6±46.9 11.61 0.00 440.1±58.8 194.2±45.8 18.07 0.00 CA242 86.9±12.2 58.7±8.8 10.26 0.00 87.3±12.5 32.9±8.1 20.00 0.00 CEA 70.2±10.1 29.7±7.4 17.71 0.00 71.1±9.9 18.1±6.2 24.85 0.00

表3 两组患者干预后生活质量评分比较(±s，分，n＝30)

表3 两组患者干预后生活质量评分比较(±s，分，n＝30)

组别对照组治疗组t值P值躯体症状83.1±6.4 88.9±7.2 3.29 0.00睡眠质量78.8±6.1 86.9±5.8 5.27 0.00精神状态84.1±5.2 89.6±6.3 3.68 0.00社会情感84.5±4.1 90.3±4.7 5.09 0.00

表4 两组患者临床疗效比较[例（%），n＝30]

2.5 不良反应

治疗组患者中出现白细胞减少、胃肠道反应各2例，脱发、骨髓抑制各1例；对照组患者中出现白细胞减少3例，胃肠道反应5例，脱发5例，骨髓抑制3例。治疗组不良反应发生率为 20.00%，明显低于对照组的53.33%（χ2＝7.17，P＝0.00）。

3 讨论

早期胃癌诊断率较低，绝大多数患者就诊时已处中晚期，此时即使采用胃癌根治术治疗，患者术后复发率仍较高，因此化疗是术后治疗的主要手段，主要目标是控制疾病进展，减轻患者症状，更好地改善其生活质量及预后，但目前的临床化疗方案尚无统一标准方案[9]。

氟尿嘧啶是临床治疗晚期胃癌的主要药物之一，且效果显著。以顺铂为主的化疗方案治疗胃癌也取得了显著效果，但仅对25%～40%的晚期胃癌患者有效。尽管部分化疗方案可在Ⅱ期临床中的缓解率较高，但在Ⅲ期中有效率仅为25%左右[10]。随着临床化疗药物的深入研究，各种化疗药物也随之出现，各有优缺点。本研究为探讨不同化疗方案用于老年晚期胃癌患者的疗效，特进行相关研究。

检测CEA，CA199，CA242对于判断胃癌患者癌细胞转移和预后具有非常重要的意义。多西他赛注射液可加强微管蛋白聚合作用，抑制管解聚作用而形成稳定的非功能性微管束，破坏肿瘤细胞的有丝分裂[11]；顺铂可抑制癌细胞DNA复制过程[12]；氟尿嘧啶可抑制DNA的生物合成作用，并可阻止尿嘧啶及乳清酸深入RNA，最终抑制RNA合成；该方案治疗晚期胃癌可有效控制癌细胞进展，延长患者生存周期[13]。

本研究结果表明，对照组患者血清肿瘤标志物水平下降，但不及治疗组，这可能与氟尿嘧啶半衰期短、不良反应重及脂溶性低有关；顺铂不良反应重，尤其对老年患者，耐受性差，严重影响患者生活质量。

卡培他滨是目前最具活性的口服氟尿嘧啶类药物，可经人体胃肠道吸收，然后经人体肝脏在羧酸酯酶催化作用下转变为5′－脱氧－5－氟胞嘧啶，5′－脱氧－5－氟胞嘧啶可通过人体肝脏及肿瘤组织中的胞嘧啶脱氧氨酶催化作用而转变为5′－脱氧－5－氟尿嘧啶，最后经催化而转化为氟尿嘧啶。卡培他滨是一种靶向药物，可提高局部药物浓度，增加抗肿瘤作用；降低受影响器官的药物浓度，减少不良反应[14]。

奥沙利铂具有广谱抗癌活性，可快速与DNA结合，骨髓抑制等不良反应较轻，可减轻患者的神经毒性，停药后患者神经炎等症状可逐渐恢复[15]。

贝伐单抗可抑制人类血管内皮生长因子生物学活性，其可抑制肿瘤血管生成，加速肿瘤血管退化，最终起到抑制肿瘤的效果；还可增强肿瘤细胞对抗肿瘤药物的敏感性，加速抗肿瘤药物发挥其最佳效果[16]。

本研究结果显示，治疗组患者治疗后 CA199，CA242，CEA水平均明显低于对照组患者(P＜0.05)；两组患者各项血清肿瘤标志物水平均明显低于治疗前(P＜0.05)。治疗组疾病进展时间、平均生存时间均明显长于对照组（P＜0.05)。经干预后，治疗组患者躯体症状、睡眠质量、精神状态、社会情感积分均明显高于对照组（P＜0.05），治疗组总有效率明显高于对照组（P＜0.05），治疗组不良反应发生率明显低于对照组（P＜0.05）。

综上所述，贝伐单抗＋奥沙利铂＋卡培他滨化疗方案用于治疗老年晚期胃癌患者疗效显著，有利于降低患者血清肿瘤标志物，不良反应少，可改善患者生活质量。

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Effect of Bevacizumab and Capecitabine Combined with Oxaliplatin on Serum Tumor M arkers and Quality of Life in Elderly Patients with Advanced Gastric Cancer

He Hua1,Zhou Meihong1,Zhang Yong2
(1.Department of General Surgery,Qingpu Branch of Shanghai Zhongshan Hospital,Shanghai,China 201700; 2.Department of General Surgery, Shanghai Public Health Clinical Center,Shanghai,China 201508)

Objective To explore the clinical efficacy of Bevacizumab and Capecitabine combined with Oxaliplatin in the treatment of elderly patients with advanced gastric cancer,as well as its effect on serum tumor markers and quality of life.M ethods From February 2014 to August 2016,60 patients diagnosed with advanced gastric cancer were treated with laparoscopic radical gastrectomy.The patients were randomly divided into the control group and the treatment group,30 cases in each group.The control group was treated with Docetaxel 75 mg／m2and Cisplatin 75 mg／m2on the first day after operation,and intravenous infusion of Fluorouracil 75 mg／(m2·d)on 1－5 d for 25 h,once every 3 weeks;the treatment group was given intravenous infusion of Oxaliplatin injection 120 mg／m2on the first day after operation,and 1－14 d intravenous infusion of Bevacizumab 7.5 mg／m2,Capecitabine Tablets 2 000 mg／m2twice a day.The changes of serum tumor markers were measured before and after treatment,and the progression time and mean survival time of the two groups were recorded.The clinical quality and the adverse reactions were compared between the two groups by using the hospital′s homemade questionnaires.Results After treatment,the levels of CA199,CA242 and CEA in the treatment group were(194.2± 45.8)mg／L,(32.9±8.1)mg／L and (18.1±6.2)mg／L,respectively,which weresignificantlylowerthan (279.6±46.9)mg／L, (58.7±8.8)mg／L,(29.7±7.4)mg／L in the control group,the serum tumor markers in the two groups were significantly lower than before treatment(t＝7.13,11.81,6.58,P＝0.00,0.00,0.00);The progression time and mean survival time of the treatment group were (6.2±3.1)months and(11.8±4.2)months,which were significantly longer than(4.1±2.0)months and(7.9±1.9)months in the control group(t＝3.11,4.63,P＝0.00,0.00).After treatment,the physical symptoms,sleep quality,mental state and social emotion scores of the treatment group were significantly higher than those of the control group.The total effective rate in the treatment group was 76.67%,which was significantly higher than 43.33% in the control group(χ2＝ 6.94,P＝0.00).Conclusion Bevacizumab and Capecitabine combined with Oxaliplatin in the treatment of elderly patients with advanced gastric cancer have significant efficacy and less adverse reactions,which is beneficial to improve the quality of life of patients and prolong their survival.

advanced gastric cancer;Bevacizumab;Capecitabine;Oxaliplatin;tumor markers;quality of life

R979.1；R969.4

A

1006－4931(2017)05－0069－04

2016－11－05；

2016－12－08)

10.3969／j.issn.1006－4931.2017.05.021